Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: Determinação de descritores moleculares para planejamento racional de fármacos antimicrobianos.
AUTORES: Pereira, Y.S. (UNIFAP) ; Oliveira, D.S.B. (UNIFAP) ; Almeida, G.F. (UNIFAP) ; Rodrigues, E.C.R. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP) ; Hage-melim, L.I.S. (UNIFAP)
RESUMO: Antibióticos são compostos naturais ou sintéticos capazes de inibir o crescimento ou causar a morte de fungos ou bactérias. O objetivo deste estudo foi analisar os descritores moleculares para compostos inibidores da bomba de NorA. Este estudo analisou 16 inibidores quanto aos descritores moleculares: número de aceptores de ligação de hidrogênio, número de doadores de ligação de hidrogênio, peso molecular e LogP (relacionados à Regra dos Cinco de Lipinski), superfície molecular, volume molecular, refratividade, polarizabilidade, sendo observado que todos os inibidores estão dentro dos padrões que a regra dos Cinco preconiza. Os resultados mostram que os 16 inibidores são potenciais candidatos a fármacos antimicrobianos.
PALAVRAS CHAVES: Antimicrobianos; Inibidores de NorA; Novos fármacos
INTRODUÇÃO: A síntese do ácido nucléico é função vital para a célula bacteriana. Existem três classes de antimicrobianos que inibem a síntese de ácidos nucleicos: Quinolonas e nitroimidazóis que atuam na síntese de DNA; e rifampicinas, que atuam na síntese de RNA (GRANATO, 2011).
Uma pesquisa realizada nos EUA revelou que cerca de metade das amostras sanguíneas de S.aureus (n = 232) possuem bombas de efluxo que contribuíram fortemente para a resistência e 22,8% deles foram identificados como NorA-overex-compressores (DeMARCO et al., 2007). Resultados clínicos recentes indicam que a combinação de um inibidor debomba de efluxo (EPI) com um antibiótico é uma possibilidade para superação da resistência a muitas drogas (AMARAL et al., 2010). Recentemente, um éster ρ-coumaroil deramnose foi encontrado agindo como um potente inibidor da bomba de NorA (HOLLER et al., 2012).
Diversas razões justificam a necessidade urgente por novos agentes antibióticos: doenças infecciosas são a segunda maior causa de mortalidade do mundo; altas taxas de resistência microbiana, especialmente em ambientes hospitalares; o decréscimo constante observado no número total de novos agentes antimicrobianos aprova¬dos pelo FDA, a necessidade de agentes que atuem por mecanismos de ação diferentes aos fármacos em uso (GUIMARÃES, 2010).
MATERIAL E MÉTODOS: A busca por inibidores foi realizada no banco de dados Binding DB onde foram selecionados inibidores da bomba de NorA. Parâmetros estruturais relevantes disponíveis no Binding DB, como número de aceptores e doadores de ligação de hidrogênio, foram coletados para a análise teórica dos compostos. As estruturas das moléculas então foram otimizadas com menor energia utilizando o programa HyperChem. Todas as estruturas foram otimizadas por cálculos químico-quânticos pelo método semi-empírico AM1, com o objetivo de gerar estruturas de mais alta qualidade. A conformação mais estável de cada molécula foi utilizada para os cálculos dos seguintes descritores: constitucionais (massa molecular), geométricos (superfície molecular e volume molecular), eletrônicos (polarizabilidade e refratividade molar) e de lipofilia e solubilidade (Log P). Os estudos de propriedades físico-químicas relacionadas aos parâmetros da Regra dos cinco (RO5) de Lipinski et al. (1997) foram realizadas utilizando dados do banco de dados e utilizando o programa HyperChem.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Foram selecionados 16 inibidores da bomba de NorA a partir do banco de dados Binding DB, para quais foram calculados os descritores moleculares. O efeito da polarizabilidade na formação do complexo droga-receptor é importante para o design de fármacos, pois mede quanto a densidade eletrônica de uma molécula é distorcida por um campo externo, como por exemplo, o campo gerado por outra molécula. O log P é um descritor de lipofilia e solubilidade, pois mede a diferença de solubilidade do composto em duas fases imiscíveis e em equilíbrio. A caraterização de diferentes estruturas devido à escolha, fundamentada na literatura, de descritores apropriados, visa possibilitar similaridades entre as mesmas. Observa-se na Tabela 1, que os parâmetros determinados para os 16 compostos selecionados.
Os parâmetros físico-químicos são associados com a solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal e compreendem os primeiros passos para uma boa biodisponibilidade oral. Essa condição ficou conhecida como “Regra dos Cinco”, porque para cada um dos quatro parâmetros, os valores encontrados eram próximos a cinco ou múltiplos de cinco (LIPINSKI, 2004). Segundo Lipinski et al. (1997), um fármaco para ter boa biodisponibilidade oral deve satisfazer os seguintes parâmetros: Peso molecular menor do que 500 daltons; Log P menor do que 5; Máximo de cinco grupos doadores de ligação hidrogênio; Máximo de dez grupos aceptores de ligação hidrogênio.
Ao observar os parâmetros dos compostos selecionados apresentados na Tabela 1, pode-se observar que apenas o composto 3 apresenta valor maior de peso molecular que a regra dos Cinco preconiza, porém nenhum viola mais que dois parâmetros.
Tabela 1
Inibidores da bomba de NorA selecionados com respectivos descritores moleculares
Figura 1.
Estruturas químicas dos 16 compostos selecionados a partir da base de dados BindingDB
CONCLUSÕES: Nos dias de hoje pesquisadores de muitas áreas da saúde procuram constantemente descobrir novos fármacos para o tratamento de infecções causadas por microrganismos poucos susceptíveis ou resistentes. Os resultados obtidos neste estudo mostram que os 16 inibidores da bomba de NorA apresentam parâmetros físico-químicos que respeitam a Regra dos Cinco de Lipinski e são potenciais candidatos a fármacos antimirobianos.
A partir deste, pode-se fazer estudo de docking e predição de propriedades farmacocinéticas e toxicológicas.
AGRADECIMENTOS: À Universidade Federal do Amapá (UNIFAP)
Ao Laboratório de Modelagem e Química Computacional (LMQC)
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: AMARAL, L.; MARTINS, A.; MOLNAR, J.; KRISTIANSEN, J. E.; MARTINS, M.; VIVEIROS, M.;RODRIGUES, L.; SPENGLER, G.; COUTO, I.; RAMOS, J.; DASTIDAR, S.; FANNING, S.; MCCUSKER, M.; PAGES, J. M. Phenothiazines, bacterial efflux pumps and targeting the macrophage for enhanced killing of intracellular XDRTB. In Vivo2010,24, 409.
DEMARCO, C. E.; CUSHING, L. A.; FREMPONG-MANSO, E.; SEO, S. M.; JARAVAZA, T. A.;KAATZ, G. W. Efflux-related resistance to norfloxacin, dyes, and biocides in bloodstream isolates of Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother. 2007,51, 3235.
GRANATO, P. C. Aspectos sobre Resistência bacteriana à tetraciclina (Revisão de literatura). Brasília, 2011.
GUIMARÃES, O. D.et al. Antibióticos: importância terapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes. Ribeirão Preto – SP, Brasil. Quim. Nova, Vol. 33, No. 3, 667-679, 2010.
HOLLER, J. G.; CHRISTENSEN, S. B.; SLOTVED, H. C.; RASMUSSEN, H. B.; GUZMAN, A.;OLSEN, C. E.; PETERSEN, B.; MOLGAARD, P.J. Novel inhibitory activity of the Staphylococcus aureus NorA efflux pump by a kaempferol rhamnoside isolated from Persea lingue Nees. Antimicrob. Chemother. v. 67, p. 1138-1144, 2012.
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LIPINSKI, C.A. Lead and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies, V.1, p.337-341, 2004.