Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: ESTUDO TEÓRICO DA RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DE COMPOSTOS DERIVADOS BENZIMIDAZÓLICOS COM ATIVIDADE TRICOMONOCIDA
AUTORES: Henriques, S.V.C. (UNIFAP) ; Picanço, L.C.S. (UNIFAP) ; Lobato, C.C. (UNIFAP) ; Vieira, J.B. (UNIFAP) ; Santos, L.D. (UNIFAP) ; Silva, J.O. (UNIFAP) ; Hage-melim, L.I.S. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)
RESUMO: Trichomonas vaginalis é um protozoário parasita que habita o trato urogenital de
homens e mulheres, infectando milhões de pessoas em todo o mundo. O tratamento
pode ser realizado com os quimioterápicos nitroimidazólicos, metronidazol ou
tinidazol. Porém existe uma necessidade para o desenvolvimento de novas
intervenções ou estratégias para o controle de desta doença. O estudo de
propriedades fisico-quimicas utilizando quimica quântica é importante para
prever o comportamento químico de moléculas e, consequentemente, a sua atividade
biológica. Este estudo teve como objetivo determinar propriedades fisico-
químicas, relacionando estas em um estudo de estrutura-atividade para uma maior
compreensão da ação dos derivados benzomidazólicos com seus receptores que
promovem sua ação tricomonocida.
PALAVRAS CHAVES: Trichomonas vaginalis; Derivado benzomidazólicos; Quimica medicinal
INTRODUÇÃO: Trichomonas vaginalis é um protozoário flagelado parasita extracelular que
habita o trato urogenital de homens e mulheres, infectando mais de 170 milhões
de pessoas em todo o mundo. Mais recentemente, a infecção com este parasita tem
sido associada com o aumento da susceptibilidade aos vírus da imunodeficiência
humana, o câncer do colo do útero e câncer de próstata agressivo (RYAN et al.,
2011).
A resistência ao metronidazol, a única droga aprovada para o tratamento da
tricomoníase, aumenta a necessidade de desenvolvimento de novas intervenções ou
estratégias para o controle de desta doença (SHAH et al., 2002).
O estudo de propriedades fisico-quimicas utilizando quimica quântica é
importante para prever o comportamento químico de moléculas e, consequentemente,
a sua atividade biológica em diversas situações de reatividade (SANTOS et.,
2009). Dois métodos principais ab initio e semi-empiricos, fornecem parâmetros
quânticos e possuem aplicação em química computacional, através desses métodos
obtêm-se uma série de descritores moleculares o que possibilita a identificação
de muitas propriedades das moléculas e suas interações (CORRÊA et al, 2010).
Descritores moleculares são o resultado de um procedimento lógico e matemático
que transforma informações químicas em uma importante ferramenta de predição das
propriedades moleculares, fornecendo subsídios sobre a natureza físico-química
da atividade em estudo. Os descritores traduzem propriedades estereoeletrônicas
que possibilitam o estudo de relação estrutura - atividade de uma série de
compostos (CORRÊA et al., 2010). Neste trabalho propomos estudar derivados
benzimidazólicos com atividade tricomonocida usando química quântica e técnicas
computacionais.
MATERIAL E MÉTODOS: As 15 moléculas estudadas neste estudo, retiradas do trabalho de Cormanich em
2012 onde analisou 70 moléculas de derivados benzimidazólicos com atividade
tricomonicida, foram desenhadas e pré-otimizadas no software Hyperchem
(CHEMPLUS, 2000) através de cálculos de mecânica moleclar (MM+), corigindo
distorções, até uma conformação tridimensional mais estável. Com o programa
Gaussian 03 (FRISCH et al, 2003) foram realizados a otimização das moléculas e
cálculos teóricos semi-empíricos. O método quântico AM1 foi utilizado para
calcular um conjunto de descritores moleculares para os compostos em estudo. Em
seguida, foram analisados pelo método de reconhecimento padrão PCA (Análise de
Componentes Principais). Este método promove a redução da dimensão dos dados
originais facilitando a visualização de informações importantes em um número
menor de componentes principais. O software Molekel (PLUKIGER, 2001) foi
utilizado para a obtenção dos orbitais HOMO e LUMO, assim como o Mapa de
Potencial Eletrostático Molecular (MEP), principais descritores moleculares
associados com a atividade biológica de cada molécula. Em seguida utilizou-se o
programa Pirouette 3.10 (INFOMETRIX, 2001) para realizar a correlação dos
descritores com a atividade biológica de cada molécula. Com o software Statistic
7.0 (STATISOFT, 2000) realizou-se a análise estatistica destes descritores
através do método de regressão múltipla.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: O mapa do potencial eletrostático molecular (MEP) é um dos descritores mais
utilizados nos estudos que revela o tamanho molecular total e a localização dos
potenciais eletrostáticos na molécula. Estes parâmetros eletrônicos são um dos
principais fatores que agem na interação fármaco-receptor, ou seja, onde a
molécula do fármaco doa elétrons, ou onde recebe elétrons, para formar as
ligações com os receptores. Os MEPs dos 15 derivados bezimidazólicos estudados
são mostrados na Figura 1.
A energia dos orbitais de fronteira, que envolvem os orbitais HOMO e LUMO são
descritores químico-quânticos bastante utilizados que desempenham um papel
importante nas reações químicas e na formação de diversos complexos de
transferência de cargas (SANT’ANNA, 2002). A energia do HOMO mede o caráter
elétron-doador e está relacionada ao potencial de ionização de uma molécula e a
sua reatividade como nucleófilo. Os orbitais HOMO das moléculas estudadas são
mostrados na Figura 2.
Neste estudo as moléculas 8 e 12 apresentaram melhor atividade biológica, cujos
valores de concentração inibitória foram de 5,27 e 4,26 respectivamente. Quanto
menor o valor da concentração inibitória, melhor será a atividade biológica do
composto, devido ser necessária uma menor quantidade do fármaco para atingir seu
efeito terapêutico, sem extrapolar para doses tóxicas.
Ao realizar a correlação dos descritores com a atividade biológica, 5
descritores (Entalpia; Correção termal para energia livre de gibbs; EHOMO,
ELUMO, GAP) apresentaram um valor acima de 0,3, ou seja, apresentaram alta
relevância para a atividade biológica. Em seguida realizou-se a análise de
regressão múltipla para estes descritores selecionados resultando em R igual a
97% e R2 ajustado de 93%.
Figura 1.
Mapas de Potencial Eletrostático (MEP) dos derivados
benzimidazólicos com atividade tricomonocida
estudados
Figura 2.
Orbitais Moleculares de Maior Energia Ocupado (HOMO)
dos derivados benzimidazólicos com atividade
tricomonocida estudados
CONCLUSÕES: A química medicinal é uma importante ferramenta para investigação dos componentes
moleculares que influenciam na interação fármaco-receptor, assim como desvendar o
mecanismo que é realizado, racionalizando o desenvolvimento de novos fármacos. Os
métodos computacionais utilizam fundamentos químico-quânticos que possibilitaram a
obtenção de descritores - Entalpia; Correção termal para energia livre de gibbs;
HOMO, LUMO e GAP - que apresentam alto potencial de relevância para os compostos
benzimidazólicos com atividade tricomonocida.
AGRADECIMENTOS: Ao Laboratório de Modelagem e Química Computacional (LMQC). Universidade Federal
do Amapá.
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