Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: ESTUDO COMPUTACIONAL DA RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DE COMPOSTOS COM ATIVIDADE ANTI-HIV
AUTORES: Parente, F.R. (UNIFAP) ; Bitencourt, A.P.R. (UNIFAP) ; Silva, U.D.A. (UNIFAP) ; Simões, R.C. (UNIFAP) ; Ferreira, A.M. (UNIFAP) ; Vieira, J.B. (UNIFAP) ; Hage-melin, L.I.S. (UNIFAP) ; Lobato, C.C. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)
RESUMO: A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 degenera progressivamente a imunidade, resultando na formação da síndrome da imunodeficiência. As Relações Estrutura-Atividade Quantitativas (QSAR) foram estudadas em 14 moléculas com atividade biológica anti-HIV, através de cálculos quânticos semi-empíricos AM1 e Mecânica Molecular. Após a coleta dos dados foram realizadas a análise estatística e a relação entre estrutura e a atividade biológica com os descritores obtidos dando destaque para os orbitais HOMO, LUMO e GAP. Foi observada a relação entre o valor de GAP e o valor da concentração inibitória das moléculas. Moléculas com maior atividade biológica apresentam alto valor de gap, enquanto moléculas com maiores valores de concentração inibitória apresentaram GAP baixo.
PALAVRAS CHAVES: ANTI-HIV; QSAR; HOMO e LUMO
INTRODUÇÃO: A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) cria um aumento na destruição da imunidade, que finalmente resulta no desenvolvimento da síndrome da imunodeficiência (AIDS). A transcriptase reversa é uma das enzimas responsáveis pela replicação do HIV-1. A maioria dos compostos utilizados no tratamento da infecção do HIV-1 são inibidores da transcriptase reversa (CONTRERAS et al, 1999).
Pela Relação Estrutura-Atividade Quantitativa (QSAR) descritores moleculares são comparados com a atividade biológica de diferentes séries de compostos, com o propósito de investigar seus mecanismos de ligação. Análises de QSAR podem indicar quais as características de uma determinada molécula que permite determinar compostos novos e mais potentes, com fortalecimento das atividades biológicas. Estas técnicas podem ser utilizadas para melhorar a interpretação dos dados farmacológicos e prever novos compostos biologicamente ativos (HONORIO; SILVA, 2003).
Nesse estudo, realizou-se o estuda da relação estrutura-atividade para 14 compostos com atividades anti-HIV-1 previamente estudados por Ivat et al (2012). O propósito deste trabalho é trazer uma contribuição para a compreensão das características moleculares da influencia de derivados de HEPT na atividade anti-HIV-1 utilizando os procedimentos QSAR.
MATERIAL E MÉTODOS: Inicialmente foram selecionadas 14 moléculas com atividade biológica do estudo feito por Ivan e colaboradores (2012). As moléculas foram desenhadas no programa ChemSketch 12.0 (ACD, 2010). As moléculas selecionadas que apresentam atividade anti-HIV foram pré-otimizadas através de cálculos de Mecânica Molecular, contidos no programa HyperChem 6.01 (CHEMPLUS, 2000). A partir disso, foram obtidas as melhores conformações para essas moléculas, as quais foram posteriormente estudadas através de cálculos quânticos semi-empíricos AM1 (SANTOS, et al., 2009). Através do programa HyperChem, foi possível obter os seguintes descritores: superfície, volume, energia de hidratação, LogP e refratividade. Os descritores obtidos com o programa Gaussian 03 (FRISCH et al, 2003) foram: energia total, energia translacional, energia vibracional, energia eletrônica, entalpia, correção térmica de Energia Livre de Gibbs, Soma eletrônica de térmica energias livres, entropia e Constante Volume Capacidade Calorífica (CV). Os últimos descritores obtidos do programa Molekel (PLUKIGER, 2001) foram Momento Dipolo Total, Orbitais HOMO e LUMO, GAP, moleza, dureza e eletronegatividade.
A análise estatística foi realizada no programa Pirouette 3.01 (INFOMETRIX, INC., 2001) e relacionado sua atividade biológica com os descritores obtidos dos programas anteriormente citados em destaque para os orbitais HOMO, LUMO e GAP.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Uma das categorias de descritores químico-quânticos muito utilizados em esudos SAR/QSAR está relacionada à energia dos orbitais de fronteira (HOMO e LUMO). A razão para isto está relacionada ao fato destas propriedades fornecerem informações sobre o caráter elétron-doador e/ou elétron-aceitador de um composo, e consequentemente, a formação de um complexo de transferência de cargas (HONORIO; SILVA, 2003). A diferença entre as energias dos orbitais HOMO-LUMO (GAP) é um importante indicador de estabilidade molecular. Moléculas com baixo valor de gap são geralmente reativas, enquanto moléculas com alto valor de gap indicam alta estabilidade da molécula, no sentido de baixa reatividade nas reações químicas (ZHANG, 2007). Neste estudo a molécula 12 mostrou melhor atividade biológica apresentando o valor de concentração inibitória de 3,6. O composto 11 apresentou menor atividade biológica com valor de concentração inibitória de 7,89. Quanto menor o valor da concentração inibitória, melhor será a atividade biológica do composto, uma vez que esta precisará de uma menor quantidade para desempenhar a resposta biológica (Tabela 1). Compostos com baixo valor de gap apresentam baixa estabilidade e, portanto, alta reatividade, podendo reagir com facilmente com outros compostos, podendo ser degradadas na própria mucosa bucal. Através da análise estatística demonstrou-se que o LogP foi a característica mais relevante em relação a atividade biológica. Por ser um indicador de lipofilicidade, este demonstra que fármacos com maior valor de LogP apresentam maior facilidade de atravessar as membranas biológicas (SANTOS et al, 2009). Os orbitais HOMO e LUMO dos compostos com maior e menor atividade são mostrados na Figura 1.
Tabela 1.
Valores das energias dos orbitais HOMO e LUMO, GAP e concentração inibitória.
Figura 1.
Orbitais HOMO e LUMO dos compostos com menor atividade (11) e maior atividade (12).
CONCLUSÕES: A modelagem molecular é uma importante ferramenta na descoberta e na análise de novos fármacos e suas característicase e no estudo da Relação Estrutura Atividade. Vários aspectos são importantes na determinação da atividade biológica, dentre eles destacam-se o HOMO, LUMO, GAP e LogP. Neste trabalho observou-se importante relação entre o valor de gap e o valor da concentração inibitória das moléculas, sendo a molécula com maior atividade biológica, com alto valor de gap, demonstrando alta estabilidade enquanto moléculas com maiores valores de concentração inibitória apresentaram GAP baixo.
AGRADECIMENTOS: A Universidade Federal do Amapá.
Ao Laboratório de Modelagem e Química Computacional (LMQC).
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