Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Físico-Química
TÍTULO: Estudo teórico da reatividade química e estabilidade molecular de compostos derivados de benzimidazólicos usando orbitais de fronteiras e GAP
AUTORES: Picanço, R.M. (UNIFAP) ; Campos, M.B. (UNIFAP) ; Hyacienth, D.C. (UNIFAP) ; Queiroz, K.A. (UNIFAP) ; Vieira, J.B. (UNIFAP) ; Lobato, C.C. (UNIFAP) ; Ferreira, A.M. (UNIFAP) ; Hage-melim, L.I.S. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)
RESUMO: Os benzimidazólicos (BZ) são agentes antihelmínticos polivalentes, de amplo
espectro contra parasitos de importância médica, veterinária e humana. Os
derivados do benzimidazol que possuem ações terapêuticas mais eficazes têm
modificações nas posições 2 e 5 no anel benzimidazol. No presente trabalho, foi
proposto o estudo da reatividade química e estabilidade molecular de compostos
derivados de benzimidazólicos com atividade tricomonicida utilizando métodos de
química quântica no nível de teoria HF/3-21G*. Os resultados indicaram que o
composto 9 é mais ativo (pIC50=4.53) que os demais derivados benzimidazólicos, e
que o aumento dos valores de gap (-0.39733eV), HOMO (0.31673eV) e a diminuição
do valor de LUMO (0.08060 eV), contribuíram para aumento da atividade
tricomonicida do composto 9.
PALAVRAS CHAVES: Benzimidazólicos; atividade tricomonicida; orbitais de fronteiras
INTRODUÇÃO: Os altos custos de tempo e dinheiro são fatores preocupantes para o crescimento
da Indústria Farmacêutica, que necessita de investimentos em Pesquisa e
Desenvolvimento (P&D) para a descoberta de novos fármacos com maior eficácia e
seletividade. Assim, para otimizar tempo e custo, a utilização de inovações
científicas e tecnológicas, como ferramenta de pesquisa, combinando
conhecimentos multidisciplinares de informática, biotecnologia, química e
biologia, refletem no planejamento de novos fármacos (MAGALHÃES, 2009).
O planejamento de fármacos auxiliado por computador (Computer-Aided Drug Design,
CADD) é uma dessas evoluções tecnológicas promissoras no desenvolvimento de
novos candidatos a fármacos, podendo reduzir em até 50% os gastos na pesquisa de
uma novo agente terapêutico (MAGALHÃES, 2009).
Os benzimidazólicos (BZ) são agentes antihelmínticos polivalentes, de amplo
espectro contra parasitos de importância médica, veterinária e humana. Os
derivados do benzimidazol, que possuem ações terapêuticas mais eficazes com
modificações nas posições 2 e/ou 5 no anel benzimidazol. Os BZ interferem na
produção de energia, com consequente paralisia muscular e morte do parasito. A
ação está baseada no bloqueio do transporte de grânulos secretores e
movimentação e de organelas subcelulares de helmintos. Estes efeitos coincidem
com o desaparecimento dos microtúbulos citoplasmáticos. Albendazol, mebendazol e
tiabendazol atuam inibindo a polimerização dos microtúbulos, o que pode resultar
em aneuploidia e inibir o transporte de glicose, levando à morte celular (SILVA,
2004).
Neste trabalho propomos estudar 12 novos derivados benzimidazólicos usando
técnicas computacionais e os parâmetros HOMO, LUMO e gap como indicativo de
reatividade química e estabilidade molecular.
MATERIAL E MÉTODOS: Um conjunto de 12 derivados benzimidazólicos (Pérez, 2011), com a atividade
tricomonicida expresso com valores de concentração máxima inibitória (IC50)
foram selecionados, e os valores de IC50 foram convertidos no correspondente
pIC50 (-logIC50). Os cálculos de pré-otimização de geometria dos novos derivados
benzimidazólicos foram realizados com o programa HyperChem Release 6.02
(CHEMPLUS, 2000), com o método semi-empíricos em um computador com processador
Core 2 Duo (3 GHz), com 4,00 Gb de RAM. Após a pré-otimização os compostos foram
otimizadas com o método Hartree-Fock (HF) com o conjunto de base 3-21G* no
programa Gaussian 98, e dessa forma obteve- se as estruturas otimizadas com
menor energia e maior estabilidade molecular. A conformação mais estável de cada
composto foi usada para realizar os cálculos dos parâmetros energéticos: energia
total (corresponde a soma da energia de repulsão nuclear com a energia
eletrônica), energia eletrônica (foi determinada mediante aproximação de Born-
Oppenheimer assumindo-se uma posição fixa dos núcleos), energia dos orbitais
moleculares de fronteiras (HOMO e LUMO), e a diferença de energia entre os
orbitais HOMO-LUMO (GAP), que é um importante indicador de reatividade química e
estabilidade molecular. Pois, moléculas com baixo valor de gap são geralmente
reativas, enquanto moléculas com alto valor de gap indicam alta estabilidade da
molécula, no sentido de baixa reatividade nas reações químicas (ZHANG, 2007). A
visualização molecular dos orbitais de fronteiras foi realizada pelo software
livre multiplataforma Molekel, originalmente desenvolvida na Universidade de
Genebra por Peter F. Flükiger na década de 1990 para Silicon Graphics
Computadores (SANTOS, et al., 2013).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os estudos de propriedades químico-quântica são utilizados para prever o
comportamento químico de moléculas e, consequentemente, a sua atividade
biológica em diversas situações de estabilidade e reatividade química
(SANT’ANNA, 2009).
A energia do orbital molecular de maior energia ocupado (HOMO) e do orbital
molecular de menor energia desocupado (LUMO) são descritores químico-quânticos,
que desempenham um papel importante nas reações químicas, e na formação de
diversos complexos de transferência de cargas. Quanto maior o HOMO, maior a
capacidade elétron-doadora e, quanto menor o LUMO menor será a resistência para
aceitar elétrons. A energia de HOMO está relacionada ao potencial de ionização
do composto e caracteriza a capacidade da molécula em realizar ataques
nucleofílicos (GRANT, 1996).
Na Figura 1 é mostrado o LUMO dos derivados benzimidazólicos, e podemos notar
que nesta região está diretamente ligada a afinidade eletrônica, e caracteriza a
suscetibilidade ao ataque por nucleofilos.
Os parâmetros analisados estão dispostos na Tabela 1. A análise da atividade
tricomonicida indicou que o composto 9 é mais ativo (pIC50=4.53) que os demais
derivados benzimidazólicos. Observou-se que o aumento dos valores de gap
(-0.39733 eV), HOMO (0.31673 eV) e a diminuição do valor de LUMO (0.08060 eV),
contribuíram para aumento da atividade tricomonicida do composto 9. O inverso
ocorreu com o composto 3 que é o menos ativo (pIC50=6.63), que têm os valores de
gap (-0.41567 eV) e HOMO (-0.33302 eV) menores, e maior valor de LUMO (0.08265
eV) que o composto 9. A atividade elevada apresentada pelo composto 9 está
relacionada com o aumento do valor de gap, já que este, teoricamente, colabora
com o aumento da estabilidade da molécula frente as reações químicas nos fluídos
biológicos.
Figura 1
Orbital molecular de menor energia (LUMO) dos
derivados benzimidazólicos com atividade
tricomonicida
Tabela 1
Descritores moleculares e atividade biológica dos
derivados benzimidazólicos com atividade
tricomonicida
CONCLUSÕES: A química computacional é uma importante ferramenta para racionalização dos
processos de desenvolvimento de novos fármacos, pois diminui o tempo e os custos
de obtenção. Os métodos computacionais utilizam fundamento físico-químico para o
planejamento de análogos com maior atividade intrínseca ou com melhor perfil
farmacológico. As propriedades moleculares HOMO, LUMO e gap apresentam alto
potencial de relevância para os compostos benzimidazólicos com atividade
tricomonicida, uma vez que estas propriedades realizam importantes funções nas
estruturas, reatividade química e estabilidade molecular.
AGRADECIMENTOS: Programa de Pós-Graduação da Rede BIONORTE
Laboratório de Modelagem e Química Computacional da Universidade Federal do Amapá
pelo apoio computacional.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CHEMPLUS, Modular Extensions for HyperChem Release 6.02, Molecular Modeling for Windows, HyperClub, Inc, Gainesville, 2000.
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MAGALHÃES, U. O. Modelagem molecular e avaliação da relação estrutura-atividade acoplados a estudos físico-químicos, farmacocinéticos e toxicológicos in silicode derivados heterocíclicos com atividade leishmanicida. Rio de Janeiro, 2009.
PÉREZ-VILLANUEVA, J.; MEDINA-FRANCO, J. L.; CAULFIELD, T. R.; HERNÁNDEZ- CAMPOS, A.; HERNÁNDEZ-LUIS, F.; YÉPES-MULIA, L.; CASTILLO, R.; Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 3499.
SANT’ANNA, C. M. R. Métodos de modelagem molecular para estudo e planejamento de compostos bioativos: Uma introdução. Rev. Virtual Quim., 2009.
SANTOS, C. B. R., LOBATO, C. C., SOUSA, M. A. C., MACÊDO, W. J. C., CARVALHO, J. C. T. Reviews in Theoretical Science. No Prelo, 2013.
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TAVARES, L. C. QSAR: A abordagem de Hansch. Química Nova. V. 27, 2004.
ZHANG G., E MUSGRAVE C. B., J. Phys. Chem. 111, 1554, 2007.