Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Avaliação da interação entre o despigmentante ácido kójico e conservantes farmacêuticos por técnicas térmicas
AUTORES: Oliveira, T.S. (UFRN) ; Barros, D.M.C. (UFRN) ; Lima, N.G.P.B. (UFRN) ; Lima, I.P.B. (UFRN) ; Gomes, A.P.B. (UFRN) ; Ferrari, M. (UFRN) ; Aragão, C.F.S. (UFRN)
RESUMO: O objetivo deste trabalho foi avaliar a interação entre o ácido kójico (KOJ) e
dois conservantes farmacêuticos por técnicas térmicas. As amostras, como misturas
físicas, foram preparadas pela mistura do KOJ e os excipientes na proporção 1:1
(m/m) em seguida analisadas por TG, DTA e DSC. As curvas TG, DTA e DSC da MB KOJ +
MTP mostram uma forte interação entre essas substâncias, em função de uma
considerável antecipação para temperaturas mais baixas do evento de fusão do
fármaco. Para a MB KOJ + PPP, pode-se afirmar que a estabilidade térmica do KOJ
nessa mistura mudou pouco, sugerindo que em princípio não há interação fármaco-
excipiente entre KOJ e PPP. Assim, esse estudo mostrou a importância das técnicas
térmicas na avaliação das interações fármaco-excipiente.
PALAVRAS CHAVES: Ácido Kójico; interação fármacoexpiente; técnicas térmicas
INTRODUÇÃO: O ácido kójico (5-hydroxy-2-(hydroxy methyl)-4-pyrone) é uma entidade
farmacoquímica derivada de metabólitos fúngicos de ocorrência natural produzidos
por espécies de Aspergillus e Penicillium, sendo largamente utilizado em
formulações farmacêuticas e cosméticas, como um agente de clareamento da pele em
vários tipos de hipercromias cutâneas com base na sua atividade despigmentante
(CHOI et al., 2012).
A ação terapêutica do KOJ deve-se à capacidade quelante do íon cobre, que
proporciona uma inibição seletiva da tirosinase, enzima chave na cascata de
produção da melanina, que desempenha um importante papel na proteção da pele
contra os efeitos nocivos da irradiação ultravioleta (CHO et al., 2012).
As interações físicas e químicas entre fármacos e excipientes podem afetar a
natureza química, a estabilidade e a biodisponibilidade dos produtos
farmacêuticos, e consequentemente, comprometer a sua eficácia terapêutica e
segurança (BHARATE, BHARATE, BAJAJ, 2010).
As técnicas termoanalíticas, especialmente a calorimetria exploratória
diferencial (DSC), a termogravimetria (TG) e a análise térmica diferencial (DTA)
têm sido frequentemente utilizadas para investigar e predizer incompatibilidades
entre fármacos e excipientes farmacêuticos (PINTO et al., 2010; MENDONÇA et al.,
2013).
O objetivo deste trabalho foi avaliar a interação entre o despigmentante KOJ e
dois conservantes farmacêuticos por técnicas térmicas (DSC, TG e DTA).
MATERIAL E MÉTODOS: O KOJ (C6H6O4, PM 142,11 g/mol) foi adquirido do fornecedor Gemini Indústria
Farmacêutica (lote JK-20101217). Os conservantes farmacêuticos metilparabeno
(MTP) e propilparabeno (PPP) foram adquiridos do fornecedor Pharma Special. As
misturas binárias (MB) do KOJ com os excipientes selecionados foram preparadas
na razão 1:1 (m/m) pela simples mistura física dos componentes em um gral com
pistilo por 5 minutos. A razão 1:1 (m/m) foi escolhida para maximizar uma
possível observação de interação entre as substâncias do estudo.
As curvas TG/DTA foram obtidas em uma termobalança Shimadzu, modelo DTG 60,
usando panela de alumina com 8 mg de amostra, em uma razão de aquecimento de 10
ºC min-1, na faixa de temperatura 35-900 ºC, sob atmosfera dinâmica de N2 (50 mL
min-1). A calibração do equipamento foi feita com o índio.
As curvas DSC foram obtidas em um analisador térmico DSC-60 Shimadzu, usando uma
panela de alumínio selada com 2 mg de amostra, em uma razão de aquecimento de 10
ºC min-1, na faixa de temperatura 35-450 ºC, sob atmosfera dinâmica de N2 (50 mL
min-1). A calibração do equipamento foi feita com o índio e zinco.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A curva TG (Figura 1a) revela que KOJ tem 2 etapas de perda de massa, onde a
primeira com Tonset 158 °C, Tendset 272 °C e variação de perda de massa (Vm)
66,8 %. A curva DTA (Figura 1b) do KOJ mostra o pico endotérmico de fusão do
fármaco, com Tonset 151 °C, Tpeak 155 °C, Tendset 167 °C e entalpia de fusão
(VH) 1470 J g-1. Na curva DSC (Figura 1c) do KOJ, um pico endotérmico entre 156-
161 °C que indica fusão do fármaco, com Tonset 156 °C, Tpeak 158 °C, Tendset 161
°C e VH de 216 J g-1.
A curva TG da MB KOJ + MTP (Figura 1a) mostra 2 etapas de perda de
massa. A primeira dessas tem temperaturas discretamente antecipadas para valores
mais baixos. Na curva DTA da MB KOJ + MTP (Figura 1b), a fusão do fármaco é
antecipada acentuadamente, indo Tonset de 151 °C para 108 °C, Tpeak de 155 °C
para 111 °C e a Tendset de 167 °C para 123 °C. A VH sofre discreta redução de
1420 J g-1 para 1290 J g-1. Analisando a curva DSC da MB KOJ + MTP (Figura 1c),
as temperaturas da fusão do fármaco na MB sofre acentuada antecipação. A VH tem
redução importante de 216 J g-1 para 73 J g-1 na MB. Esses resultados mostram
que houve interação entre KOJ e MTP.
A curva TG da MB KOJ + PPP (Figura 2a) mostra 2 etapas de perda de massa. A
primeira dessas tem temperaturas discretamente antecipadas. Ao analisarmos a
curva DTA da MB KOJ + PPP (Figura 2b), observa-se que a fusão do fármaco sofre
uma discreta antecipação, porém com considerável redução na VH. Na curva DSC da
MB KOJ + PPP (Figura 2c) a fusão do fármaco sofre discreta antecipação, indo
Tonset de 156 °C para 132 °C, a Tpeak de 158 °C para 141 °C e a Tendset de 161
°C para 147 °C. A VH sofre redução considerável de 216 J g-1 para 41 J g-1.
Esses resultados mostram que não houve interação entre KOJ e PPP.
Curvas KOJ MTP e MB KOJ+MTP
Figura 1 Curvas TG/DTA (a) e DSC (b) do KOJ (preto),
do MTP (azul) e da MB KOJ + MTP (vermelho).
Curvas KOJ, PPP e MB KOJ+ PPP
Curvas TG/DTA (a) e DSC (b) do KOJ (preto), do PPP
(azul) e da MB KOJ + PPP (vermelho).
CONCLUSÕES: Os resultados do presente estudo mostraram a utilidade das técnicas
termoanalíticas como ferramenta extremamente útil e eficaz para a avaliação das
interações fármaco-excipiente.
Com base nos resultados das curvas térmicas, nenhuma evidência de interação foi
observada entre o KOJ e o PPP, entretanto, baseado nos resultados das curvas DSC e
DTA, uma provável interação física foi identificada entre o KOJ e o MTP.
Outros estudos com outras técnicas analíticas, como por exemplo com a
espectroscopia na região do infravermelho e a difração de raio x, são necessários
para confirmar tais interações.
AGRADECIMENTOS: CNPq, CAPES, FAPERN e UFRN
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BHARATE, S.S.; BHARATE, S.B.; BAJAJ, A.N. 2010. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review. Journal of Excipients and Food Chemical. 1: 3-26.
CHO, J.C.; RHO, H.S.; JOO, Y.H.; LEE, C.S.; LEE, J.; AHN, S.M.; KIM, J.E.; SHIN, S.S.; PARK, Y.H.; SUH, K.D.; PARK, S.N. 2012. Depigmenting activities of kojic acid derivatives without tyrosinase inhibitory activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22: 4159-4162.
CHOI, H.; KIM, K.; HAN, J.; CHOI, H.; JIN, S.H.; LEE, E.K.; SHIN, D.W.; LEE, T.R.; LEE, A.Y.; NOH, M. 2012. Kojic acid-induced IL-6 production in human keratinocytes plays a role in its anti-melanogenic activity in skin. Journal of Dermatological Science, 66: 207-215.
MENDONÇA, C.M.S.; LIMA, I.P.B.; ARAGÃO, C.F.S.; GOMES, A.P.B. 2013. Thermal compatibility between hydroquinone and retinoic acid in pharmaceutical formulations. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. doi:10.1007/s10973-013-2941-6.
PINTO, M.F.; DE MOURA, E.A.; DE SOUZA, F.S.; MACÊDO, R.O. 2010. Thermal compatibility studies of nitroimidazoles and excipients. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 102: 323-329.