Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Avaliação da Relação Estrutura-Atividade por modelagem molecular e estudos ADMET in silico de derivados heterocíclicos com atividade contra vírus Mayaro
AUTORES: de Mello, M.V.P. (UFF) ; Castro, H.C. (UFF) ; Rodrigues, C.R. (UFRJ) ; Ferreira, D.F. (UFRJ) ; Bernardino, A.M.R. (UFF) ; de Souza, A.M.T. (UFRJ)
RESUMO: O vírus Mayaro é um arbovírus pertencente à família Togaviridae, gênero Alphavirus do grupo A, tendo sido identificado como agente etiológico da febre Mayaro. Anéis heterocíclicos fundidos têm sido descritos na literatura associados a atividade antiviral. Também é reportado na literatura a ação inibitória de derivados pirazolo-piridina sobre a replicação do vírus Mayaro. Nesse trabalho, foi realizado um estudo de SAR com intuito de obter informações relevantes para o desenvolvimento de novos agentes para o tratamento da doença. Os programas utilizados foram o SPARTAN’10 e o Osiris Property Explorer. Com os resultados obtidos, pode-se concluir que o derivado 1f é um possível candidato a futuros estudos.
PALAVRAS CHAVES: modelagem molecular; pirazolopiridinas; vírus mayaro
INTRODUÇÃO: O vírus Mayaro é um arbovírus pertencente à família Togaviridae, gênero Alphavirus do grupo A, tendo sido identificado como agente etiológico de uma virose, chamada febre Mayaro, de grande ocorrência em países situados nas regiões da floresta da América Central e na Bacia Amazônica (JOHNSTON & PETERS, 1996). A pesquisa de novas substâncias com atividade antiviral e baixa citotoxicidade é de grande relevância, pois o pequeno número de vacinas licenciadas para a profilaxia de doenças causadas por vírus torna fundamental o desenvolvimento de pesquisas para novos agentes antivirais e novas modalidades de quimioterapia antiviral (BEDOYA et al., 2001). Anéis heterocíclicos fundidos têm sido descritos na literatura associados a diversas atividades biológicas, incluindo leishmanicida, antiinflamatório e antiviral. Já é descrito na literatura que derivados pirazolo-piridina inibem a replicação do HSV-1 e do vírus Mayaro (BERNARDINO et al., 2007).
O objetivo deste trabalho foi realizar um estudo da relação estrutura-atividade empregando técnicas de modelagem molecular de uma série de 10 derivados do sistema 4-[(metil-piridina-2-fenilamino]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1a-1j)com ação antiviral com o intuito de obter as características estereoeletrônicas, a fim de proporcionar informações importantes para o desenvolvimento de novos agentes para o tratamento da infecção. Estudos de farmacocinética e toxicidade in silico também foram realizados para essa série.
MATERIAL E MÉTODOS: Todos os cálculos de modelagem molecular foram realizados utilizando o programa SPARTAN’10. Para a otimização geométrica foi utilizado o método semi-empiríco RM1, seguido de cálculos em Single-point, utilizando DFT com as bases B3LYP/6-31G** para obtenção das propriedades estereoeletrônicas das moléculas em estudo (1a-1j) (Tabela 1). Na análise in silico dos parâmetros farmacocinéticos e de toxicidade foi utilizado o programa Osiris Property Explorer e como controle foi usado o antiviral ribavirina.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A partir dos cálculos DFT, foram obtidas as propriedades estereoeletrônicas dos derivados 1a-1j com o intuito de se avaliar características que possam estar relacionadas a atividade antiviral e o perfil citotóxico. Pode-se observar que a substituição no anel aromático influencia a atividade.
O derivado 1g possui um bromo em posição meta enquanto que o derivado 1h apresenta esse mesmo halogênio na posição para. Enquanto o primeiro não apresenta atividade, o segundo é bastante ativo. A presença do substituinte NO2 na posição meta (1i) influencia no aumento da atividade a qual é totalmente perdida quando ele se encontra na posição para (1j). Isso pode ser explicado pelo fato do nitro ser um forte desativante orto-para do anel aromático, logo nessas posições apresenta uma baixa atividade.
O dipolo também está relacionado com a atividade, onde as moléculas mais ativas apresentam valores de dipolos menores. Em geral, os derivados com substituintes atratores de elétrons são mais tóxicos do que aqueles com substituintes doadores de elétrons.
Também foi realizada a predição dos riscos toxicológicos teóricos dos derivados mais ativos e da ribavirina, sendo esta usada como controle positivo (Figura 1). Foi observado que o derivado 1b apresentou alto risco mutagênico e o derivado 1i apresentou risco mutagênico e tumorigênico. Considerando também o drug-score (Figura 1), observou-se que o derivado 1f apresenta alto índice, além de um dos maiores valores de seletividade (IS).
Tabela 01
Comparação entre atividade antiviral (EC50), citotoxicidade (CC50), Índice de seletividade e propriedades dos derivados (1a-1j)
Figura 1
Risco toxicológico teórico (A) e índice de Drug-score (B) dos derivados mais ativos
CONCLUSÕES: Os estudos de SAR permitiram a elucidação das características e das propriedades eletrônicas dos derivados 1a-1j. A análise de toxicidade permitiu a predição dos possíveis riscos provenientes dos derivados mais ativos. Conclui-se que o derivado 1f é um possível candidato a futuros estudos, já que apresentou considerável atividade, baixa toxicidade, alto valor de drug-score e alto índice de seletividade.
AGRADECIMENTOS:
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BEDOYA, L. M., SANCHEZ-PALOMINO, S., ABAD, M. J., BERMEJO, P. and ALCAMI, J. "Anti-HIV Activity of Medicinal Plant Extracts." Journal of Ethnopharmacology 77(1), 113-116, 2001.
BERNARDINO, A. M. R.; AZEVEDO, A. R.; PINHEIRO, L. C. S.; BORGES, J. C.; CARVALHO, V. L.; MIRANDA, M. D.; MENESES, M. D. F.; NASCIMENTO, M.; FERREIRA, D.; REBELLO, M. A.; SILVA, V. A. G. G. & FRUGULHETTI, I. C. P. P. Synthesis and antiviral activity of new 4-(phenylamino)/4-[(methylpyridin-2-yl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acids derivatives. Méd. Chem. Res., 16, 352–369, 2007.
JOHNSTON, R. E. & PETERS, C. J. Alphaviruses. In: Fields, B. N., Knipe, D. M., Howley, P. M. (eds). Virology. Third edition. Lippincott-Raven Publisher, Philadelphia, pp. 843-898, 1996.