Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Síntese e caracterização de derivados uracil pirimidínicos
AUTORES: Almeida Gonçalves, A.C. (UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E) ; Pinheiro da Silva, A. (UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E) ; Moreira Britto, M. (UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E)
RESUMO: Ácido pirimidil-5-carboxílico (AUC) é um derivado pirimidínico e pode ser obtido através da condensação de éster etoxidometilenomalônico e tioureia em meio básico, seguida de dessulfuração e hidrólise.O presente trabalho tem como objetivo a preparação, purificação e caracterização de AUC.
O éster etoxidometilenomalônico e 2-tio-6-oxipirimidino-5-carboxilato de etila foram obtidos com sucessos conforme análises dos espectros de RMN de 1H e 13C. AUC também pode ser obtido, embora análises tenham apontado impurezas de 2-tio-6-oxipirimidino-5-carboxilato de etila. Até o presente não foi possível obter o cloreto uracil carboxílico em virtude, principalmente, da insolubilidade de AUC em solventes inertes frente ao cloreto de tionila (SOCl2).
PALAVRAS CHAVES: Pirimidinas; Pirimidil-5-carboxílico; Compostos Mesoiônicos
INTRODUÇÃO: Pirimidinas são compostos heterocíclicos aromáticos com dois átomos de nitrogênio na posição 1,3 formando um anel de seis membros. Atualmente eles são largamente utilizados na produção de vários tipos de medicamentos tais como hipnóticos, anestésicos, antimicrobianos e antitumorais (COSTA, 2004). A vasta gama de aplicações farmacológicas apresentada por esses compostos se deve a capacidade de se ligar a múltiplos receptores com alto grau de afinidade, conferindo-lhes um amplo espectro de atividade biológica. Além disso, a similaridade química dessas moléculas com as bases pirimidínicas constituintes dos ácidos nucléicos também contribui para atuação das mesmas como terapêuticos, neste aspecto, sobretudo, como agentes antivirais e antitumorais (VITAL et al, 2009).
Alguns derivados dos compostos 2,4-diamino-furo-[2,3-d]-pirimidinas exibiram toxicidade contra duas linhagens de células cancerígenas (HU et al, 2010). Além desses, alguns compostos análogos da uridina também possuem potencial ação antitumoral, mais especificamente atividade antileucêmica (FELCZAR et al, 1996). Ainda sobre o efeito antitumoral, derivados N-1-substituídos-5-halo-2-(1H)-pirimidinonas atuam na divisão celular, inibindo a fase de metáfase durante a divisão mitótica da célula (BENNECHE et al, 1991).
O presente trabalho tem como objetivo a preparação, purificação e caracterização do ácido pirimidil-5-carboxílixo e seus intermediários, como possíveis precursores na síntese de compostos mesoiônicos pirimidínicos – os quais também podem atuar como agentes biológicos.
MATERIAL E MÉTODOS: Síntese do ortoformiato de trietila: À uma solução de etanol anidro e sódio metálico (∼0°C) foi adicionado clorofórmio anidro. A mistura foi mantida sob agitação por sete horas, posteriormente filtrada à vácuo e o produto destilado.
Síntese do etoxidometilenomalônico: À solução de malonato de etila, ortoformiato de trietila, anidrido acético e cloreto de zinco foi mantida sob refluxo por uma hora e meia e em seguida destilada.
Síntese do 2-tio-6-oxipirimidino-5-carboxilato de etila: Foi adicionado tioureia e éster etoxidometilenomalônico à uma solução aquecida de etanol anidro e sódio metálico . Após a adição de todo o éster a solução foi refluxada por uma hora e permaneceu em repouso por 24 horas. O precipitado amarelo formado foi filtrado a vácuo e dissolvido em de água quente. Em seguida, foi adicionado à solução de HCl e o produto foi novamente filtrado.
Síntese do ácido pirimidil-5-carboxílico: Pirimidina sulfurada (2-tio-oxipirimidino-5-carboxilato de etila) foi dissolvida em uma solução aquecida de de ácido cloroacético, ácido sulfúrico e de água. A mistura permaneceu em refluxo até a completa dissolução. A seguir, a solução foi aquecida até ser reduzida a volume mínimo e depois filtrada.
Síntese do cloreto uracil carboxílico: Dois procedimentos foram adotados para esta síntese. O primeiro consistiu na reação de cloreto de tionila e AUC, utilizando o próprio cloreto como solvente. Em seguida a mistura foi aquecida e colocada em refluxo por 1h. No segundo procedimento utilizou-se dimetilformamida como solvente.
Espectros das amostras: O espectro de IV foi feito com amostra na forma de pastilha misturadas com KBr. Para as análises de RMN usou-se como solvente clorofórmio deuterado, temperatura de 300 K e como padrão de referência interna o tetrametil-silano (TMS).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Como era de se esperar, a síntese do ortoformiato de trietila a partir de etóxido de sódio e clorofórmio foi de baixo rendimento devido à formação de subprodutos mono e dissubstituídos.
O éster etoxidometilenomalônico foi obtido como um líquido viscoso de cor amarela com ponto de ebulição na faixa de temperatura de 230ºC a 240ºC e rendimento de 40%. Sua formação pode ser confirmada por espectro de RMN de 1H, que apresentou cinco sinais relativos aos hidrogênios presentes na molécula.
A pirimidina sulfurada foi obtida como um sólido de coloração amarelada com ponto de fusão na faixa de 243ºC a 245ºC, com rendimento de 76%. O espectro de RMN de 1H para o composto esperado apresentou cinco sinais relativos aos hidrogênios presentes na molécula. Apesar de o espectro de RMN de 1H não elucidar completamente a estrutura da pirimidina sulfurada, o espectro de RMN de 13C fortalece o indício da presença das funções C=O de éster e amida e dos carbonos insaturados na molécula, e confirma a presença dos grupos CH3 e CH2 característicos do grupo etoxila.
O composto AUC foi obtido na forma de um sólido branco com ponto de fusão de 260ºC a 264ºC e rendimento de 73%. Os espectros de RMN forneceram indícios coerentes de sua síntese, embora as análises indiquem também a presença de resíduos de pirimidina sulfurada como impurezas na amostra. Para o espectro observa-se uma banda de absorção de forte intensidade devido à deformação axial da carbonila de ácido carboxílico em 1703 cm-1 e uma banda de absorção de média intensidade devido à deformação axial da carbonila de amida em 1621 cm-1.
Como a pirimidina não se solubilizou completamente, cloreto uracil carboxílico não pode ser obtido.
Rota de síntese do ácido pirimidil-5-carboxílico
Esquema da rota de síntese do ácido pirimidil-5-carboxílico.
CONCLUSÕES: Dentro dos limites dos experimentos envolvendo a síntese e caracterização de ácido pirimidil-5-carboxílico e seus intermediários pode-se concluir que: a preparação de AUC pode ser executada a partir da condensação de um β-cetoéster em tioureia, com posterior hidrólise e desulfuração; Apesar de terem sido obtidos compostos em rendimentos razoáveis, as análises apontaram impurezas, indicando a necessidade de melhor controle das condições de reação; Até o presente não foi possível obter o cloreto uracil carboxílico em virtude, principalmente, da insolubilidade de AUC em solvente inertes.
AGRADECIMENTOS: Agradecimentos ao Departamento de Química UFVJM pelas análises de FTIR e ao Departamento de Química da UFMG pelas análises de RMN.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: COSTA, M. B. Síntese de trifluormetil-cicloalca[d]-2(1H)-pirimidinonas e tiopirimidinonas. Santa Maria: UFSM, 2004. 2 p.Dissertação (Mestrado) – Programa de Pós-Graduação em Química, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, 2004.
BENNECHE, T.; KEILEN, G.; HAGELIN, G.; OFTEBRO, R.; UNDHEIM K. Syntheses and Studies of Metaphase-Arresting Pyrimidinones.ActaChemicaScandinavica, p. 177-185, 1991.
FELCZAR, K.; DRABIKOWSKA, A. K.; VILPO, J. A.; KULIKOWSKI, T.; SHUGAR, D. 6-Substituted and 5,6-Disubstituted Derivatives of Uridine: Stereoselective Synthesis, Interation with UridinePhosphorylase, and in vitro Antitumor Activity. Journal of Medicinal Chemistry, p. 237-239, 1996.
HU, Y.; WANG, Y.; DU, S.; CHEN, X.; DING, M. Efficient synthesis and biological evaluation of some 2,4-diamino-furo[2,3-d]pyrimidine derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, p. 6188-6190, 2010.
VITAL, F. A. C.; MELO, S. J.; SILVA, T. G.; CARNEIRO, S.; ARAUJO, J. M.; MENDONCA, J. B. Avaliacao da Toxidade aguda e das Atividades Citotoxica, Antimicrobiana e Antiinflamatoria de 7-aril-2,3-diidrotiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-6-carbonitrila. Latin American Journal of Pharmacy, p. 507-512, 2009.