Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Modelagem molecular de fármacos antimaláricos usando métodos de química quântica e quimiométricos
AUTORES: Vieira, J.B. (UNIFAP) ; Lobato, C.C. (UNIFAP) ; Macêdo, W.J.C. (LACEN/PA) ; Carvalho, J.C.T. (UNIFAP) ; Santos, C.B.R. (UNIFAP)
RESUMO: A malária é uma doença causada por protozoários e transmitida pela picada de
mosquitos fêmea do gênero Anopheles. Um fator que dificulta o tratamento é a
resistência do causador desta doença aos fármacos usuais. A estratégia do
planejamento racional tem sido promissor na busca de novos fármacos, a qual
utiliza recursos computacionais. O objetivo deste trabalho é modelar a
artemisinina e 20 de seus derivados dihidroartemisinina utilizando métodos de
química quântica e análise multivariada. A aplicação de PCA e HCA mostrou que os
descritores responsáveis pela classificação dos compostos em mais e menos ativos
foram à energia de hidratação (EH), carga sobre o átomo de oxigênio O11 (QO11) e
índice máximo de R/Eletronegatividade de Sanderson (Rte+).
PALAVRAS CHAVES: Malária; Artemisinina; Planejamento racional;
INTRODUÇÃO: A malária é uma doença causada por protozoários pertencentes à família
Plasmodiidae e do gênero Plasmodium e transmitida de um indivíduo para outro
pela picada de mosquitos fêmea do gênero Anopheles (ZAHAR, 1984). Vários são os
fatores que contribuem para que as atividades de erradicação não tenham pleno
êxito, dentre estes destaca-se a resistência dos plasmódios aos antimaláricos
(CIMERMAN, 2003). O que serve de estimulado para a realização, em todas as
partes do mundo, de estudos para otimização de esquemas terapêuticos atualmente
usados, inclusão de drogas já conhecidas e novas associações e, principalmente,
a descoberta e/ou o desenvolvimento de novas drogas antimaláricas (MACÊDO,
2010).
Dessa forma tem-se que a dificuldade de remoção do vetor de transmissão exige a
necessidade de novos agentes que possam ter um melhor modo de ação (TONMUNPHEAN,
2001). Um dos mecanismos utilizados atualmente é a estratégia de planejamento
racional, o qual exige informações de diferentes áreas do conhecimento humano,
sendo auxiliado pela computação. Tendo, portanto, por objetivos modelar a
artemisinina e seus derivados dihidroartemisinina da série estudada utilizando
cálculos com o método ab initio/Hartree-Fock e o conjunto de base HF/6-31G**,
determinar as propriedades moleculares desta que possuem atividade antimalárica,
produzir uma matriz de dados aplicando métodos de Análise de componentes
principais PCA e análise de agrupamento hierárquico HCA e construir modelos QSAR
através do método dos mínimos quadrados PLS e componentes de regressão PCR, para
podermos estimar derivados da artemisinina mais promissores para futuras
sínteses e ensaios biológicos.
MATERIAL E MÉTODOS: Inicialmente foi efetivada a determinação e otimização da estrutura da
artemisinina utilizando o método ab initio HF/6-31G**, validado em trabalho
anterior por SANTOS et al (2013), com o auxílio do programa Gaussian 98, por
conseguinte efetivou-se a construção de 20 novos derivados a partir da geometria
da artemisinina, o que possibilitou a obtenção das estruturas otimizadas com
menor energia. Estes derivados foram testados para propriedades inibidoras in
vitro contra malária, Plasmódium falciparum W-2, proveniente da Indochina (LIN
et al, 1992). Utilizando a conformação mais estável de cada molécula foi
possível realizar cálculos de descritores topológicos WHIM-3D, GETWAY, químico-
quânticos e QSAR com o auxílio dos programas e-Dragon 5.4 (TODESCHINI et al,
2003), Gaussian 98 e HyperChem 6.02, respectivamente. Após a obtenção dos
descritores foi realizado a análise multivariada (PCA, HCA, PLS e PCR) com
subsídio do programa Pirouette 3.10 (INFOMETRIX, 2001).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A matriz de dados inicialmente formada por 1187 descritores foi autoescalada
para poder compará-las na mesma escala fazendo com que cada variável
apresentassem o mesmo grau de importância no conjunto a ser analisado. A análise
multivariada possibilitou a seleção de 3 descritores energia de hidratação EH,
carga sobre o átomo de oxigênio QO11 e R-eletronegatividade de Sanderson RTe+,
os quais são responsáveis pela classificação dos compostos em mais ativos e
menos ativos (Figura 1). A melhor separação foi obtida em PC2 que mostra que o
descritor RTe+ é o responsável por deslocar os compostos menos ativos para a
campo superior, enquanto que os descritores EH e QO11 são os responsáveis pelo
deslocamento dos mais ativos para a campo inferior. Os resultados da PCA
revelaram que os valores para PC1, PC2 e PC3 descrevem 100% da informação total.
Os resultados obtidos com a análise de agrupamento hierárquico (HCA) são
similares ao reconhecimento de padrões da PCA.
Com os descritores obtidos foi possível construir um modelo PLS e PCR (Figura
2). De acordo com o modelo PLS temos a seguinte equação: LogAR=0.737421HE –
0.1091002QO11 – 0.2859RTe+, com o qual obteve-se valores para R2 = 0.7935,
R2ajust = 0.7706, SEC = 0.4260, F(3,17) = 21.7748, Q2 = 0.7040, SEP = 0.4670,
PRESS = 3.1940 e SPRESS = 0.1051. Para o modelo PCR temos a equação:
LogAR=0.554228HE – 0.209714QO11 – 0.424341RTe+. Onde obteve-se valores para R2 =
0.7935, R2ajust = 0.7706, SEC = 0.4334, F(3,17) = 21.7748, Q2 = 0.7040, SEP =
0.4670, PRESS = 3.1940 e SPRESS = 0.1051. Portanto, os melhores valores
estatísticos obtidos correspondem ao modelo PLS.
Figura 1
Escores e loadings usando 3 descritores selecionados
com a PCA para os 21 compostos com atividade
antimalarial contra Plasmodium falciparum W-2.
Figura 2
Correlação dos valores preditos versus os valores
experimentais do log AR obtido com o modelo QSAR
(PLS e PCR) usando três variáveis latentes.
CONCLUSÕES: Tanto os métodos de PCA quanto HCA classificam corretamente os 20 derivados da
artemisinina em 2 grupos distintos sendo 9 (nove) mais ativos e 12 (doze) menos
ativos de acordo com PC2. Os valores obtidos de SEC, SEP e PRESS na análise de PLS
foram melhores quando comparados com os resultados alcançados com o método PCR.
Portanto os 9 compostos derivados da artemisinina são mais promissores quanto a
atividade antimalárica.
AGRADECIMENTOS: Laboratório de Modelagem e Química Computacional da Universidade Federal do Amapá
pelo apoio computacional.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CIMERMAN, Sérgio. CIMERMAN, BENJAMIN. Medicina tropical. Ed. Atheneu. São Paulo. 2003.
INFOMETRIX, Inc., Pirouette 3.01, Woodinville, WA, 2001.
LIN, A.I.J, LIAG-QUANLI, STEVEN L. ANDERSEN, AND DANIEL L. KLAYMAN. Antimalarial Activity of new dihidroartemisin derivatives. S. sugar analogues, J. med. Chem. 1992, 35, 1639-1642
MACÊDO, W. J. DA CRUZ. Estudo da relação estrutura-atividade (sar) de derivados da diidroartemisinina com atividade antimalárica. Tese de doutorado. Belém/PA. 2010.
SANTOS, C.B.R.; VIEIRA, J.B.; FORMIGOSA, A.S.; COSTA, E.V.M.; PINHEIRO, M.T.; SILVA, J.O.; MACÊDO, W.J.C.; CARVALHO, J.C.T. Validation of computational methods applied in molecular modeling of artemisinin with antimalarial activity. Journal of Computational and Theoretical Nanoscience. 2013, No Prelo.
TODESCHINI, R. CONSOMI, V. PAVAN, M. 2003. DRAGON – SOFTWARE for the calculation of molecular descriptors.
TONMUNPHEAN, S.; PARASUK, V; KOKPOL, S. Journal of Molecular Modeling, 2001, 7, 26-33.
ZAHAR, A. P. Vector control operations in the African Contex. Bulletin of the World Health Organization 62 (supl):89-100, 1984.