Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE E ATIVIDADE MICROBIOLÓGICA DO DERIVADO (3,4-DICLORO-BENZILIDENO)-[4-(4-NITRO-FENIL)-TIAZOL-2-IL]-AMINA (Ju-480)
AUTORES: Souza, C.C.S. (UFPE) ; Silva, I.M. (UFPE) ; Sena, K.X.F.R. (UFPE) ; Oliveira, R.A. (UFPE) ; Albuquerque, J.F.C. (UFPE)
RESUMO: A descoberta de um novo fármaco requer além do desenvolvimento de métodos de síntese, o estudo do mecanismo de ação da substância no organismo e a sua adequação para uso como medicamento. Os compostos derivados do tiazol são heterociclos contendo átomos de enxofre e nitrogênio no anel, os quais compõem a estrutura de vários medicamentos. Seguindo este raciocínio foi sintetizado um composto obtido a partir da 2-amino-(4-nitro-fenil)-tiazol proveniente da reação com ácido clorídrico e tiouréia. O composto formado foi condensado com 3,4-dicloro-benzaldeído na posição 5 do anel pentagonal. O produto obtido teve as constantes físicas e estrutura química comprovadas por métodos físicos de Infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênios e Carbono treze conforme os dados dos espectros.
PALAVRAS CHAVES: Tiazol; tiazol-2-substituido; Amino-tiazol
INTRODUÇÃO: Os antibióticos são compostos naturais ou sintéticos capazes de inibir o crescimento ou causar a morte de fungos ou bactérias. Podem ser classificados como bactericidas, quando causam a morte da bactéria, ou bacteriostáticos, quando promovem a inibição do crescimento microbiano (WALSH, 2003). A resistência bacteriana pode ser considerada um fenômeno ecológico que ocorre como resposta da bactéria frente ao amplo uso de antibióticos e sua presença no meio ambiente (LEVY, S B., 2005). A resistência de bactérias a antibióticos disponíveis clinicamente se tornou um problema de saúde pública em todo mundo. Os compostos tiazólicos são substâncias heterocíclicas pentagonal com heteroátomos de nitrogênio e enxofre em sua estrutura, e podem ser substituídas nas diversas posições do anel. Essas substâncias vêm sendo sintetizadas e avaliadas durante as últimas décadas, por serem apresentadoras de interessantes propriedades biológicas como, antimicrobiana, antifúngica, antidiabética, anticonvulsivante, antivirais, anticancerígenos, dentre outras. (EL-GABY et al., 2009). O núcleo tiazólico está presente também em moléculas biologicamente ativas, como o sulfatiazol, um importante fármaco antimicrobiano, o ritonavir (Norvir®) utilizado no combate ao vírus HIV, as epotilonas A e B produtos naturais com potente atividade antitumoral, o pirofosfato de tiamina, presente numa variedade de descarboxilases e de aldolases (SOUZA et al., 2005). Outras moléculas bioativas com núcleo tiazólico também apresentaram potencial aplicação na síntese orgânica, podendo ser utilizadas em reações de condensação, oxidação, transformação de grupos funcionais e formação de ligação carbono-carbono (SOUZA et al., 2005). O objetivo do trabalho foi sintetizar e avaliar a atividade microbiológica desse composto.
MATERIAL E MÉTODOS: Em um balão de fundo redondo foram adicionados 0,100 gramas (0,0004749 moles) de 2-amino-(4-nitro-fenil)-tiazol e 3 mL de ácido acético, sob agitação magnética à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado acetato de sódio fundido. A reação permaneceu em agitação magnética durante 5 minutos. O reagente 2-amino-(4-nitro-fenil)-tiazol e etanol foram aquecido até solubilizar completamente. Após 15 minutos, foi adicionado lentamente 0, 0791 g (0,0004519 moles) de 3,4-dicloro-benzaldeído e esperado até completa solubilização do reagente. A reação foi conduzida ao banho de óleo estabilizado à 75°C sob agitação magnética e refluxo, por 23 horas. O conteúdo do balão foi vertido em um béquer, filtrado e lavado em água destilada. Após este procedimento o material foi seco em estufa a 37 ºC e pesado. Foram testados nove micro-organismos de diferentes classes: Gram-positivos: Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, Bacillus subtilis, e Enterococcus faecalis, Gram-negativos: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, e Serratia marcescens, micro-organismo álcool-ácido resistente: Mycobacterium smegmatis, e a levedura C. albicans. A atividade antimicrobiana foi avaliada qualitativamente pelo método convencional de difusão em disco de papel com 6 mm de diâmetros (BAUER et al, 1966). As placas foram impregnadas com 10 µL/mL de solução do produto à concentração de 2000 µg/mL. Os discos foram colocados em placas de Petri, com o meio Müeller-Hinton, semeado com os germes e suspensos em soro fisiológico até turbidez de 0,5 da escala McFarland. DMSO foi o controle e ciprofloxacina e cetoconazol a droga padrão. As placas foram incubadas a 37 °C por 24 horas (bactérias) e 30°C durante 24-48 horas (para leveduras). Os testes foram realizados em triplica.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: O composto (3,4-dicloro-benzilideno)-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-amina (Ju-480) Fig. 1, apresentou as seguintes constantes físicas: Rendimento: 47%, PF: 200-203°C e Rf: 0,46 (Hexano/Acetato 0.6:0,4). O produto foi solúvel em dioxano. O composto foi identificado pelo espectro de RMN1H do derivado tiazólico. O hidrogênio característico da função azometina (CH=N) mostrou singlete em 4,04 ppm (1H) e para o grupo C=CH o sinal 5,74 ppm (s,1H); Para o grupo fenil foram vistos os sinais em 7-60-7,57ppm (d 2H), J=8,43Hz; e 7,46-7,44 ppm (d,2H), J=8,43Hz. Para o grupamento benzilideno foram apresentados os sinais 8,20-8,17) ppm (s, 2H) J=8,69Hz e 7,55-7,51ppm (d,2H), J=8,69 Hz. O composto foi submetido aos testes de atividade antimicrobiana e apresentou resultados para os germes: Gram-positivos: Staphylococcus aureus (10 mm), Micrococcus luteus (10 mm) e Bacillus subtilis (08 mm), Enterococcus faecalis (0 mm), Mycobacterium smegmatis (0 mm) e Candida albicans (0 mm). Dos quatro micro-organismos Gram-positivos testados três apresentaram atividades frente ao extrato hexânico. Para germes Gram-negativos Pseudomonas aeruginosa, Esherichia coli, e Serratia marcescens não foi evidenciado nenhum halo de inibição frente ao extrato testado mostrando assim ineficiência. O representante do grupo álcool ácido resistente Mycobacterium smegmatis (0 mm) e a levedura Candida albicans (0 mm) ambos não foram sensíveis. Dos noves micro-organismos testados apenas os germe Gram-positivo apresentaram halos de inibição. Não houve inibição de crescimento para os demais germes. Halos iguais ou superiores a 10 mm de diâmetro são tidos como satisfatórios no processo de inibição de micro-organismos (AWADH-ALI et al., 2001).
Figura 1
Estrutura química do composto Ju-480
CONCLUSÕES: O composto sintetizado (3,4-dicloro-benzilideno)-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-amina (Ju-480) foi obtido dentro dos padrões normais do laboratório seguindo as indicações da literatura. O produto sintetizado teve suas constantes físicas determinadas. A estrutura química foi identificada por métodos espectrométricos de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio. O composto apresentou atividade microbiológica apenas para os germes Gram-positivos sendo ineficiente para os outros germes testados e foi considerado inédito uma vez que não tem referência na literatura científica.
AGRADECIMENTOS: Ao PIBIC/CNPq pela bolsa de Iniciação científica concedida. A Central analítica do Depto. de Química Fundamental da UFPE pelos espectros realizados.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: Awadh-Ali NA, Jülich WD, Kusnick C, Lindequist U. Screening of Yemeni medicinal plants for antibacterial and cytotoxic activities. J Ethnopharmacol. 2001;74(2):173–179.
Walsh, C.; Antibiotics: Actions, Origins, Resistence, ASM Press: Washington, 2003.
Levy, S. B.; Clin. Infect. Dis. 2001, 33, S124; Demain, A. L.; Nat. Biotech¬nol. 2002, 20, 331 ; Woodford, N.; Clin. Microbiol. Infec. 2005, 11, 2.
El-Gaby, M. S. A.; El-Hag Ali, G. A. M.; El-Maghraby, A. A.; El-Rahman, M. T.; Abd Mohamed, H. M.; Helal, M. H .M. Synthesis, characterization and in vitro antimicrobial activity of novel 2-thioxo-4-thiazolidinones and 4,40-bis (2-thioxo-4-thiazolidinone-3-yl)diphenylsulfones, Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4148-4152.
SOUZA, M. V. N.; FERREIRA, S. B.; MENDONÇA, J. S.; COSTA, M.; REBELLO, F. R.. Métodos de obtenção e aplicações sintéticas de tiazóis, uma importante classe de compostos heterocíclicos. Química. Nova, v 28, 2005.