Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA DO LPSF/SB-81
AUTORES: Bento de Oliveira, T. (IFAL) ; Galdino Ribeiro, A. (UFPE) ; Leal Silva, W. (UFPE) ; Trindade Tenório Jacob, (UFPE) ; Cássia Silva de Lima, J. (UFPE) ; Jaime Bezerra Mendonça Junior, F. (UEPB) ; da Rocha Pitta, I. (UFPE) ; Alves de Lima, M.C. (UFPE)
RESUMO: Esse trabalho teve como foco a obtenção de um derivado tiofênico como candidato a
novo antifúngico. O composto teve sua estrutura devidamente comprovada por RMN 1H
e outras técnicas espectroscópicas. Para avaliação do potencial antifúngico dos
derivados de tiofeno, o composto foi sintetizado e foi avaliado in vitro, em um
teste de sensibilidade, frente a 2 isolados clínicos de Candida e 2 de
Cryptococcus neoformans, comparadas ao fluconazol e anfotericina B, apresentando
valores de CFM de 100 a 3.200 µg/mL. O composto (LPSF/SB-42) apresentou uma boa
atividade de uma série de cerca de 20 compostos, com valores de CFM (128-5000
µg/mL). O composto foi sintetizado com um alto rendimento, comprovando a validade
da rota sintética empregada.
PALAVRAS CHAVES: derivado tiofênico; Candida; antifúngico
INTRODUÇÃO: A estrutura do anel tiofênico, em particular, tornou-se atrativa para a química
medicinal a partir do momento em que várias atividades biológicas foram atribuídas
a este núcleo. A literatura relata diversas propriedades entre as quais se
destacam as atividades antifúngica (CHAN et al., 1975; RYU et al., 2005) e
antitumoral. Pesquisas no sentido de descobrir novos fármacos antifúngicos são
impulsionadas pela crescente resistência encontrada aos medicamentos já
disponíveis na terapêutica. Dados clínicos e laboratoriais têm demonstrado que
Candida krusei apresentaria resistência ao fluconazol e Cryptococcus neoformans à
caspofungina.
MATERIAL E MÉTODOS: Os reagentes utilizados para a síntese dos derivados tiofênicos foram: acetato
de etila; cianoacetato de etila; etanol; n-hexano; benzaldeídos substituídos;
enxofre, malonitrila, morfolina; ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona,
etanol absoluto e ácido acético glacial. O diagrama de síntese para obtenção do
derivado tiofênico final consta de duas etapas. A primeira etapa consta da
formação do anel tiofênico por meio da síntese de Gewald e a segunda etapa é
caracterizada por ser uma reação de condensação entre o produto da primeira
etapa e do aldeído de escolha. A caracterização estrutural foi realizada por
meio dos espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN1H), de
carbono (RMN 13C) e de Infravermelho (IV). A atividade antifúngica in vitro do
composto sintetizado LPSF/SB foi investigada contra um total de 5 cepas
fúngicas, incluindo quatro espécies de Candida. Candida parapsilosis (ATCC
22019) foi utilizado como cepa controle. Os valores das concentrações fungicidas
mínimas (CFMs) do derivado tiofênico testado SB-81 foi determinado através do
método de microdiluição em caldo seguindo as condições descritas no protocolo
M27-A2 do Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI), utilizando
concentrações decrescente de cada uma das drogas isoladamente (3.200 – 6,25
µg/mL). Esses valores foram comparados com os valores obtidos com os mesmos
ensaios realizados com as drogas referência fluconazol e anfotericina B.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os compostos testados LPSF/SB apresentaram bons rendimentos sem a necessidade de
purificação por cromatografia em coluna, sendo apenas necessárias etapas de
lavagens e recristalização, indicando a efetividade da rota sintética (Figura
1). Na atividade biológica, o derivado ciclopentila substituído por um
grupamento quinolínico (SB-81) exibiu um perfil de atividade antifúngica. Este
composto apresentou também valores de CFM entre 128-2500 µg/mL em vários casos,
enquanto que a anfotericina B e fluconazol tiveram valores de 0,25 µg/mL e 16
µg/mL (Tabela 1). De acordo com a avaliação das relações de estrutura química x
atividade biológica (SAR), o tamanho do anel cicloalquila acoplado às posições 4
e 5 do anel tiofênico exerceram importante influência na atividade antifúngica,
uma vez que foi observado diferenças significativas das atividades em cada uma
das séries testadas.
figura 1
Rota de síntese dos compostos sintetizados
Tabela 1
Atividade antifúngica do derivado tiofênico
(LPSF/SB), fluconazol e anfotericina B
CONCLUSÕES: Todos os compostos foram obtidos com bons rendimentos. Com isso comprova-se a
validade das rotas sintéticas utilizadas. O derivado tiofênico observado (LPSF/SB-
81) se mostrou relativamente eficiente em inibir o crescimento fúngico in vitro
para as cepas dos microorganismos testados. Entretanto, o fato que torna a
continuidade dessa pesquisa mais animador é a desejável característica antifúngica
dessa classe de compostos.
AGRADECIMENTOS: À todos os órgãos de fomento: CNPq, CAPES e FACEPE
Universidade Federal de Pernambuco
Universidade Estadual da Paraíba
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CHAN, G.F.Q., TOWERS, G.H.N., MITCHELL, J.C. Ultravioletmediated antiobiotic activity of thiophene compounds of Tagetes. Phytochemistry 14, 2295-2296, 1975.
RYU, C.K., LEE, S.K., HAN, J.Y., JUNG, O.J., LEE, J.Y., JEONG, S.H. Synthesis and antifungal activity of 5-arylamino-4,7-dioxobenzo[b]thiophenes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v.15, p. 2617–2620, 2005.