Realizado no Rio de Janeiro/RJ, de 14 a 18 de Outubro de 2013.
ISBN: 978-85-85905-06-4
ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE E ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DO DERIVADO TIAZOLIDÍNICO 5-(2-BROMO-6-FLUOROBENZILIDENO)-TIAZOLIDINA-2,4-DIONA
AUTORES: Silva, P.B.G. (UFPE) ; Vicalvi, M.C.V. (UFPE) ; Egito, M.S. (UFPE) ; Solidônio, E.G. (UFPE) ; Sena, K.X.F.R. (UFPE) ; Albuquerque, J.F.C. (UFPE)
RESUMO: A síntese de novos fármacos tem contribuído decisivamente para a evolução da terapêutica, através do uso
de novas metodologias sintéticas e dos estudos relação estrutura-atividade. Assim, é possível aumentar a
atividade biológica de um composto e reduzir efeitos adversos sem comprometer seu núcleo original. Os
derivados tiazolidínicos se destacam por possuírem propriedades com amplo espectro de ação nos
diversos alvos biológicos como antibacteriano, antifúngico etc. Neste contexto, um derivado tiazolidínico
foi sintetizado a partir da condensação da tiazolidina-2,4-diona com 2-Br-6-Fluorobenzaldeído. Foram
analisados o rendimento, tempo reacional e estrutura química. O produto sintetizado foi avaliado pela
atividade antimicrobiana usando o método convencional de difusão em disco de papel.
PALAVRAS CHAVES: atividade antimicrobiana; tiazolidina-2,4-diona; derivados 5-arilideno
INTRODUÇÃO: O grande progresso da química orgânica a partir do final do século passado, e a necessidade de
alternativas terapêuticas mais eficazes no combate às varias doenças, estimulou a busca por fármacos de
origem sintética, com consequente incremento do seu arsenal terapêutico. A síntese de análogos
estruturais de substâncias bioativas objetiva o aumento da atividade biológica e a diminuição de efeitos
colaterais. Os compostos tiazolidínicos são substâncias heterocíclicas pentagonais contendo em sua
estrutura heteroátomos de nitrogênio e enxofre (GOUVEIA et al., 2009). Do ponto de vista farmacológico,
as tiazolidinas, de modo geral, possuem propriedades anestésica, antimicrobiana, anti-inflamatória,
anticâncer, antimicrobiana, antifúngica antidepressiva dentre outras (SOHDA et al., 1990). Vários são os
métodos de estudo e obtenção de novos compostos, um deles é a variação ou modificação molecular
(KOROLKOVAS, 1982). Esta modificação realiza mudanças estruturais na molécula original, criando uma
série de derivados análogos, permitindo avaliar a influência exercida pela modificação de um átomo ou
grupo de átomos, sobre a atividade biológica, que a droga original apresenta. Devido ao crescente número
de casos de infecções hospitalares e a resistência dos agentes infecciosos aos medicamentos existentes no
mercado é significante a necessidade de investir na pesquisa de novos compostos antimicrobianos. A
síntese de fármacos com amplo espectro de ação antimicrobiana é uma alternativa importante no combate
a resistência adquirida por esses patógenos. Com vistas nas propriedades antimicrobianas desses
compostos, vários derivados estão sendo sintetizados e testados contra diferentes micro-organismos. Este
trabalho teve o objetivo de testar a atividade antimicrobiana do composto Ju-603.
MATERIAL E MÉTODOS: O 5-(2-Bromo-6-Fluorobenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-603) foi sintetizado partindo da
tiazolidina-2,4-diona (Ju-32) 0,100g (0,00085 moles) dissolvida em 4 mL de etanol e adicionado
piperidina como base. A mistura foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente durante 10
minutos. Em seguida foi adicionado o reagente 2-Br-6-Fluorobenzaldeído (0,00085 moles). A reação foi levada ao banho
de óleo a 75 ºC e mantida sob agitação magnética (Figura 1). Após o período de 29 horas o conteúdo do balão foi
vertido para um béquer, resfriado, filtrado, lavado com água, para retirar vestígios da base, e em seguida
com hexano para retirar pequenas impurezas e em seguida determinar suas constantes físicas. Os testes
para a determinação da atividade antimicrobiana foram realizados no Departamento de Antibióticos da Universidade Federal de Pernambuco frente aos micro-organismos pertencentes à Coleção de Culturas do Departamento de Antibióticos da Universidade Federal de Pernambuco. O teste usou bactérias Gram-
positivas: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Enterococcus faecalis ; bactérias Gram-negativas: Escherichia coli, Pseudomonas aeroginosa, Serratia marcescens; bactérias álcool-ácido resistentes: Mycobacterium smegmatis e Levedura: Candida albicans. Foram utilizados discos de 6 mm de diâmetro. Os discos foram impregnados com uma solução
do produto e colocados sobre a superfície do meio Müeller-Hinton-Ágar semeado com os micro-organismos teste. Foi preparada uma solução a 15.000 μg/ml, e os discos foram impregnados com 20 μL
da mesma, obtendo a concentração de 300 μg em cada disco e as placas incubadas por 24-48 horas. O
teste foi realizado em triplicata.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: As propriedades físico-químicas dos compostos Ju-32 e Ju-603 estão expressas na Tabela 1. As estruturas químicas foram comprovadas por meio de métodos físicos de espectroscopia de (RMN1H; RMN13C), Infravermelho (IV) e Massas. Os resultados de RMN1H e IV dos compostos Ju-32 e Ju-603 estão expressos na Tabela 1.
O composto Ju-603 foi submetido aos testes de atividade antimicrobiana contra nove micro-organismos e apresentou atividade relevante frente às cepas de Staphylococcus aureus (18 mm); Micrococcus luteus (27 mm); Bacillus subtilis (30 mm); Mycobacterium smegmatis (20 mm) e Enterococcus faecalis (20 mm). Todos os micro-organismos Gram-positivos testados apresentaram atividades satisfatórias, porém contra a espécie Bacillus subtilis foi visualizada a melhor ação antimicrobiana por apresentar o maior halo de inibição (30 mm). O representante do grupo álcool-ácido resistente Mycobacterium smegmatis apresentou halo de 20 mm. O grupo dos micro-organismos Gram-negativos Escherichia coli, Pseudomonas aeroginosa e Serratia marcescens apresentaram halo de inibição menor que 8 mm, assim como a levedura Candida albicans. Halos iguais ou superiores a 10 mm de diâmetro são tidos como satisfatórios no processo de inibição de crescimento do micro-organismo, evidenciando assim, a ineficiência do composto apenas para os germes Gram-negativos e a levedura. Esses resultados insatisfatórios sugerem que novos testes devem ser realizados utilizando-se, como exemplo, concentrações mais elevadas dos compostos. Entretanto, concentrações mais elevadas podem implicar em efeitos citotóxicos, inviabilizando futuramente o uso dessas moléculas como antimicrobianos.
Figura 1
Esquema de síntese do composto Ju-603
Tabela 1
Propriedades físico-químicas e resultados de RMN1H e IV dos compostos Ju-32 e Ju-603
CONCLUSÕES: O composto inicial, tiazolidina-2,4-diona é inativo frente aos micro-organismos testados. Porém quando
seu núcleo básico foi substituído na posição 5 do anel heterocíclico, por um grupamento 2-Bromo-6-
fluorobenzaldeído, o composto obtido (Ju-603), apresentou atividade para cinco dos nove micro-
organismos testados. A estrutura química do composto foi comprovada pelos métodos espectrométricos
de RMN1H, RMN13C, IV e Massas. Os resultados microbiológicos comprovaram que o composto apresenta
excelente atividade antimicrobiana, principalmente para os microrganismos Gram-positivos como era
esperado.
AGRADECIMENTOS: Ao CNPq por financiar a bolsa de mestrado e a Central Analítica da UFPE pelos espectros
realizados.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BAUER, A. W.; KIRBI, W. M. M.; SHERRIS. J. C.; TUNK, M., Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disk method, Am. J. Clin. Pathol., v. 45, pp 493-496, 1966.
GOUVEIA, F. L.; OLIVEIRA, R. M. B.; OLIVEIRA, T. B.; SILVA, I. M.; NASCIMENTO, S. C.; SENA K. X. F. R.; ALBUQUERQUE, J. F. C. 2009. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities of some 5-arylidene-4-thioxo-thiazolidine-2-ones. European Journal of Medicinal Chemistry, 44: 2047-2053. 2009.
KOROLKOVAS, A. l.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica, Rio de Janeiro, Ed. Guanabara Dois, 1982, 783 p.
SOHDA, T., MOMOSE, Y.,MEGURO, K., KAWAMATSU, Y., SUGIYAMA, IKEDA, H. Studies on ant diabetic agents. synthesis and hypoglycemic activity of 5-[4-(pyridylalkoxy)benzyl]-2,4-thiazolidinediones. Arzneim.-forsch./drug Res., v. 40, n 1, pp. 37-42, 1990.