ÁREA: Química Analítica
TÍTULO: Controle da liberação de paracetamol através da membrana de acetato de celulose empregando voltametria
AUTORES: Cristina Diniz Narciso, L. (UFU) ; Alejandro Abarza Muñoz, R. (UFU) ; Mathias Richter, E. (UFU) ; Rodrigues Filho, G. (UFU) ; Faria Tormin, T. (UFU) ; Dias Ribeiro, S. (UFU) ; Gonçalves Almeida, F. (UFU)
RESUMO: O presente trabalho descreve a utilização da voltametria de onda quadrada (SWV- Square Wave Voltammetry) para monitorar a liberação de paracetamol (PA) em membranas simétrica e assimétrica de acetato de celulose. As membranas contendo PA foram imersas em solução tampão fosfato pH 7 a 36°C ±1 para simular as condições do fluido intestinal no ser humano. A liberação da droga foi acompanhada em tempo real colocando os eletrodos na solução tampão e registrando voltamogramas a determinados intervalos de tempo. Diferentemente das técnicas convencionais, a voltametria permitiu o estudo da cinética de liberação de PA com maior resolução e em tempos curtos. Portanto, a voltametria permitiu verificar que a membrana simétrica libera mais rapidamente PA para o meio de forma linear.
PALAVRAS CHAVES: paracetamol; membrana; voltametria
INTRODUÇÃO: O paracetamol ou acetaminofenol (N-acetil-p-aminofenol) é um analgésico e antipirético. Porém, quando ingerido em doses muito altas pode causar severas necroses hepáticas (10 a 15 g) e até ser fatal (20 a 25 g) (FORREST et al., 1982; CRUZ-VIEIRA et al. 2003).
O acetato de celulose é um dos componentes utilizados em sistemas de liberação controlada de fármacos na forma de membranas (THOMBRE et al. 1989). As membranas simétricas podem ser totalmente densas, possuir poros de tamanho uniforme ao longo da seção transversal ou poros cilíndricos que atravessam toda a espessura da membrana, enquanto que as membranas assimétricas podem apresentar um gradiente de porosidade ao longo da estrutura ou ainda possuir uma camada superior fina (denominada “pele”), densa ou com poros muito pequenos, responsável pela seletividade, suportada sobre uma subestrutura porosa (RODRIGUES-FILHO et al., 2011).
Para monitorar a liberação de um fármaco de membranas, utiliza-se comumente a espectrofotometria na região do UV-Vis., sendo necessária a retirada de alíquotas da solução ao longo tempo para posterior análise. A voltametria de onda quadrada (SWV) é uma das técnicas voltamétricas de pulso mais rápidas e sensíveis(SOUZA, MACHADO E AVACA, 2003). Além disso, medidas voltamétricas são facilmente adaptadas para análises em campo e monitoramento em tempo real.
Este trabalho apresenta o uso da voltametria como técnica para monitorar a liberação controlada de fármacos. Como exemplo, estudou-se a liberação de paracetamol de membranas simétricas e assimétricas de acetato de celulose ao longo do tempo usando a voltametria de onda -quadrada, que permite medidas rápidas e em tempo real.
MATERIAL E MÉTODOS: O acetato de celulose foi produzido através da acetilação da celulose, obtida da deslignificação do bagaço de cana-de-açúcar, de acordo com procedimento estabelecido. As membranas simétricas foram preparadas usando como solvente diclorometano/etanol (9:1 v/v). Para as membranas assimétricas, o mesmo solvente acrescido de 10% de água foi empregado. Uma alíquota das soluções foi dispersa sob uma placa de vidro e esperou-se o solvente evaporar por 10 min, para a obtenção das membranas (RODRIGUES FILHO et al., 2011).
O procedimento utilizado para o estudo de liberação controlada foi adaptado da metodologia disponível na Farmacopéia Brasileira 5ª edição/ 2010 (FARMACOPEIA, 2010). A liberação de PA foi feita imergindo a membrana em um fluído de simulação intestinal (FSI) com pH 7,4 na temperatura de 36,5 °C.
Os registros eletroquímicos foram conduzidos usando um potenciostato µ-Autolab Type III. A limpeza do eletrodo de carbono vítreo (ET) foi feita previamente, utilizando o polimento com alumina (0,3 µm). Os eletrodos de referência (ER) e auxiliar (EA) foram um miniaturizado de Ag/AgCl (saturado com KCl) e um fio de platina, respectivamente.
A membrana (área ≈4 cm2) foi introduzida no fundo de um béquer de 50 mL ao qual foram adicionados 25 mL de eletrólito. Imediatamente, os três eletrodos (ET, ER e EA) foram imersos no béquer (afastados da membrana) contendo eletrólito, sendo este sistema imerso em banho-maria termostatizado (Quimis®) cuja temperatura foi controlada por um termômetro digital (a 36 °C ± 1). O eletrólito adicionado ao béquer foi ambientado a 36 °C ±1, e logo a seguir, foi registrado um voltamograma correspondente ao tempo inicial do experimento (t=0 min). Os demais voltamogramas foram registrados nas mesmas condições após certo intervalo de tempo.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Inicialmente, realizou-se uma curva analítica usando as condições otimizadas da SWV em condições similares ao experimento de liberação do fármaco. A Figura 1 apresenta os voltamogramas obtidos para adições sucessivas de PA (10 – 75 µmol L-1) e a respectiva curva de calibração construída usando das respostas voltamétricas registradas em 0,45 V (potencial de pico). Observou-se um sinal de oxidação referente ao analito no potencial de 0,45 V. Esta curva de calibração foi utilizada para calcular a concentração de PA liberada pela membrana ao longo do experimento realizado em condições similares de temperatura e eletrólito.
A Figura 2 apresenta os perfis de liberação de PA das membranas de acetato de celulose simétrica e assimétrica monitorados por SWV em tempo real.
Para a membrana simétrica (A), a liberação de PA foi praticamente linear até t=50 min e depois permaneceu constante em aproximadamente 50%. Para a membrana assimétrica (B), a liberação de PA também foi linear no início (até t=20 min) alcançando 25%, tornou-se constante entre 20 e 40 min e em seguida teve leve aumento até cerca de 35%, onde permaneceu constante.
Estes resultados podem ser explicados pela natureza das membranas simétricas e assimétricas. As membranas simétricas se caracterizam por apresentar possuir poros de tamanho uniforme ao longo da seção transversal e, portanto, promovem a liberação de maior percentual de PA para o meio aquoso. Já as membranas assimétricas apresentam um gradiente de porosidade ao longo da estrutura e por isso, a liberação de PA ocorreu em menor porcentual e de forma mais lenta. Além disso, verifica-se que a cinética de liberação da droga é bastante diferente entre as membranas, sobretudo na etapa inicial da liberação da droga.
Figura 1
Curva de calibração para as respostas voltamétricas obtidas por adições crescentes de PA. Equação da reta: y = 0,01138 + 0,11955x (R = 0,998).
Figura 2
Porcentagem de liberação de PA das membranas (A) simétrica e (B) assimétrica monitoradas em tempo real por voltametria.
CONCLUSÕES: A voltametria permitiu monitorar a liberação de PA de membranas de acetato de celulose simétricas e assimétricas. A cinética de liberação da droga foi diferente em cada caso devido à natureza diferenciada das membranas. Esta informação somente pôde ser obtida devido ao monitoramento voltamétrico em tempo real e in situ, que permitiu a coleta de um grande número de pontos em pequenos intervalos de tempo sem a necessidade de retirada de alíquotas da solução para posterior análise espectrofotométrica, como normalmente é realizado.
AGRADECIMENTOS: FAPEMIG, CNPq, CAPES e IQUFU.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CRUZ VIEIRA, I.; LUPETTI, K. O.; FATIBELLO-FILHO, O.; Determinação de paracetamol em produtos farmacêuticos usando um biossensor de pasta de carbono modificado com extrato bruto de abobrinha (Cucurbita pepo), Quím. Nova 26 (2003), PP. 39–43
FORREST, J.A.H.; CLEMENTS J. A., PRESCOTT L. F. Clinical Pharmacokinetics of paracetamol. Clin. Pharmacokinet. 7, 93-110, 1982.
Farmacopeia Brasileira, volume 1 / Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: Anvisa, 2010. 546p.
HABERT, A. C.; BORGES, C. P.; NOBREGA, R.; Processos de separação por membranas. 1ª edição, E-papers: Rio de Janeiro, 2006.
RODRIGUES FILHO, G., RIBEIRO, S.D., SILVA, L.G., ASSUNÇÃO, R.M.N., MEIRELES, C.S., CERQUEIRA, D.A., RUGGIERO, R., ZENI, M., POLLETO, P., FERREIRA – JUNIOR, M. F., Release of doxycycline through cellulose acetate symmetric and asymmetric membranes produced from recycled agroindustrial residue: Sugarcane bagasse. Ind. Crops Products 33, 566–571, 2011.
SOUZA, D. de, MACHADO, S.A.S., AVACA, L.A., Voltametria de onda quadrada. Primeira Parte: Aspectos teóricos. Quím. Nova 26 (2003), pp. 81-89.
THOMBRE, A.G.; ZENTNER, G.M.; HIMMELSTEIN, K.J.; Mechanism of water transport in controlled porosity osmotic devices. J. Membr. Sci. 40, 279–310, 1989.
