ÁREA: Química Analítica
TÍTULO: ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE ENTRE BROMOPRIDA E ALGUNS EXCIPIENTES USANDO TG E DSC
AUTORES: CAIRES, F. J. (UNESP) ; LIMA, L. S. (UNESP) ; IONASHIRO, M. (UNESP)
RESUMO: O presente estudo teve como objetivo avaliar a compatibilidade entre o fármaco bromoprida, utilizado no tratamento de distúrbios gastrointestinais, frente a excipientes farmacêuticos, empregando as técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA). Os resultados mostraram que a bromoprida é compatível com os excipientes manitol, celulose microcristalina e talco, sendo, portanto, recomendável sua utilização em formulações sólidas contendo este fármaco. No entanto, o excipiente estearato de magnésio provocou modificações no comportamento térmico do fármaco apontando sinais de interação fármaco-excipiente o que poderia repercutir na integridade química do fármaco.
PALAVRAS CHAVES: bromoprida, excipientes, análise térmica
INTRODUÇÃO: A bromoprida, 4-amino-5-bromo-n-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida, pertence à classe dos antieméticos, sendo indicada para o alívio dos distúrbios da motilidade gastrointestinal, situações de refluxo gastroesofágico, náuseas de qualquer natureza, vômitos e para facilitar procedimentos radiológicos do trato gastrointestinal (BULÁRIO ELETRÔNICO DA ANVISA, 2008; MELO, 2001/02).
Para o desenvolvimento de uma formulação apropriada é necessário que se leve em consideração às características físicas, químicas, físico-químicas e biológicas de todas as substâncias ativas e matérias-primas usadas na fabricação do produto, bem como a anatomia e fisiologia do local de administração e absorção. O fármaco e os excipientes utilizados devem ser compatíveis entre si e com a via de administração desejada (LE HIR, 1997; GENNARO, 1998).
Os estudos de compatibilidade são realizados para acelerar o desenvolvimento de formulações, permitindo a eliminação de excipientes que causam a alteração do fármaco.
As interações no estado sólido entre fármacos e excipientes em formulações farmacêuticas sólidas podem provocar mudanças na estabilidade, solubilidade, dissolução e biodisponibilidade dos fármacos (BRUNI, 2002; MORA, 2006).
A análise térmica é usada na indústria farmacêutica como uma técnica rápida e confiável para o controle de qualidade e no desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas (GIRON, 2002; MEDEIROS, 2007).
Em particular, calorimetria exploratória diferencial (DSC) tem sido proposta como um método rápido, para avaliar qualquer interação físico-química entre componentes da formulação (TOMASSETTI, 2005).
Este trabalho apresenta como objetivo a investigação da compatibilidade entre a bromoprida e alguns excipientes utilizados na manipulação dos medicamentos.
MATERIAL E MÉTODOS: A bromoprida com 99,03% de pureza foi obtido da Deg. Os seguintes excipientes foram utilizados: manitol (China; Lote: H100808145); celulose microcristalina Microcel 101 (Taiwan, Lote: 70739); estearato de magnésio (Brasil; Lote: 200704385); talco PHARMA S M-200(Brasil; Lote: N-90804-6).
As misturas físicas binárias de fármaco-excipiente foram preparadas na proporção de 1:1(m/m).
As curvas TG foram obtidas na termobalança TG-DSC da METTLER TOLEDO. A análise das amostras foi realizada no intervalo de 30 – 1000 ºC, razão de aquecimento de 10 ºC min-1, atmosfera de nitrogênio, com vazão de
50 mL min-1, cadinhos de alumina e massa da amostra da ordem de 7 mg.
As curvas DSC foi obtida no analisador DSC Q10 da TA Instruments, com intervalo de 30 – 400 ºC, razão de aquecimento de 10 ºC min-1, atmosfera de nitrogênio com vazão de 50 mL min-1, cadinhos de alumínio com tampa perfurada e massa da amostra da ordem de 2 mg.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Na curva DSC da bromoprida (Figura 1) observa-se um pico endotérmico em 104 ºC com entalpia de 34,3 J/g, que é atribuído a transição de fase, o qual foi confirmado por difração de raios X. O segundo evento endotérmico com pico em 152,4 ºC e entalpia de 94,8 J/g é devido a fusão, o qual está de acordo com a literatura (REYNOLDS, 1996). O último pico exotérmico é atribuído a decomposição térmica da bromoprida fundida.
Nas curvas DSC das misturas (Figura 1) observa-se ligeiro alargamento dos picos de transição e de fusão da bromoprida levando a mudanças nas temperaturas “onset” e de pico, isto ocorre devido a misturas físicas dos componentes sem indicar qualquer interação significante. Entretanto, na curva DSC, que corresponde à mistura entre bromoprida e estearato de magnésio houve aumento da entalpia de transformação de fase e diminuição do calor de fusão, bem como alterações na forma do pico de transformação de fase , fusão e decomposição térmica. A mudança na forma do pico e o aumento do calor envolvido na transição são justificados, pois próximo aquela temperatura ocorre desidratação do estearato de magnésio, o qual corrobora para o saldo de calor absorvido naquela faixa de temperatura, no entanto, isto não explica o decréscimo de calor de fusão da bromoprida nem a grande mudança da forma do pico de decomposição térmica. Este fato sugere a presença de interações significativas entre os dois componentes.
De acordo com as curvas TG (Figura 2) da bromoprida e das misturas pode-se observar que o processo de decomposição térmica inicia-se na mesma temperatura que a bromoprida pura (aproximadamente 184 ºC), evidenciando que os excipientes não influenciam a estabilidade térmica e decomposição térmica do fármaco.
CONCLUSÕES: Os resultados obtidos através das curvas DSC não evidenciaram a ocorrência de interações entre a bromoprida e manitol, celulose microcristalina e talco, sugerindo que estes excipientes podem ser utilizados em formulações contendo o fármaco. No entanto, os dados das curvas DSC sugerem a possibilidade de ocorrência de incompatibilidade entre a bromoprida e o estearato de magnésio.
A partir das curvas TG pode-se concluir que os excipientes não afetam a estabilidade térmica da bromoprida.
AGRADECIMENTOS: Os autores agradecem as fundações de apoio financeiro FAPESP, CNPq e CAPES.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Bulário eletrônico da ANVISA. Disponível em: <http://bulario.bvs.br/index.php>. Acesso em: 15 out. 2008.
BRUNI, G.; AMICI, L.; BERBENNI, V.; MARINI, A.; ORLANDO, A. 2002. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 68: 561 – 573.
GENNARO, A. R. 1998. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19. ed. Easton: Mack.
GIRON, D. 2002. Aplicação da análise térmica e técnicas acopladas na indústria farmacêutica. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 68: 335 – 357.
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 42: 3 – 10.
LE HIR, A. 1997. Farmácia Galênica. 6. ed. São Paulo: Editora Andrei.
MEDEIROS, A. F. D.; SANTOS, A. F. O.; SOUZA, F. S. DE.; BASÍLIO JÚNIOR, I. D.; PROCÓPIO, J. V. V.; SANTANA, D. P. DE; MACÊDO, R. O. 2007. Estudo térmico de pré-formulados de metronidazol obtidos por spray drying. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 89: 775 – 781.
MELO, J. M. S. 2001. Dicionário de especialidades farmacêuticas. 30. ed. Rio de Janeiro: Publicações científicas, p. 366.
MORA, P. C.; CIRRI, M.; MURA, P. 2006. Differential scanning calorimetry as a screening technique in compatibility studies of DHEA extended release formulations.
REYNOLDS, J. E. F. 1996. Martindale: the extra pharmacopeia. 31th ed. London: Royal Pharmaceutical Society.
TOMASSETTI, M.; CATALANI, A.; ROSSI, V.; VECCHIO, S. 2005. Thermal analysis study of the interactions between acetaminophen and excipients in solid dosage forms and in some binary mixtures. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 37: 949 – 955.
