ÁREA: Química Inorgânica
TÍTULO: SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE ORGANOMETÁLICOS PALADACÍCLICOS COM POTENCIAL ATIVIDADE FARMACOLÓGICA
AUTORES: BARBOSA, A.S.L. (UFAL) ; REYS, J.R.M. (UFAL) ; CERQUEIRA, T.S. (UFAL) ; MENEGHETTI, M.R. (UFAL) ; GOULART, M.O.F. (UFAL)
RESUMO: A síntese dos paladaciclos contendo ligantes fenazínicos com atividade biológica inicia-se com o acoplamento de quinonas substituídas com orto-fenilenodiamina para formar os ligantes. Os paladaciclos podem ser feitos a partir de PdCl2 ou Pd(OAc)2 como fontes do metal; entretanto, após análise de RMN de H e UV, percebeu-se que este último era mais efetivo. Os resultados de atividade biológica desses compostos mostraram-se promissores para citotoxicidade, atividade leishmanicida, tripanossomicida e inibição da linfoproliferação, sendo os complexos normalmente mais ativos que os ligantes livres. Assim, pode-se concluir que os paladaciclos foram obtidos através de rota sintética simples e eficaz e que têm grande potencial para aplicação como fármacos.
PALAVRAS CHAVES: paladaciclos, fenazinas, química inorgânica medicinal
INTRODUÇÃO: Nos seres vivos os elementos predominantes são o carbono, o nitrogênio e o oxigênio. Como esses são os elementos fundamentais da Química Orgânica, acreditou-se durante muito tempo que somente os compostos orgânicos e as reações que os envolviam eram indispensáveis para a vida (BARAN, 2005). Hoje já se sabe que muitos metais têm papel importante para os seres vivos, uma vez que apresentam afinidade por moléculas importantes para a vida, como O2, NO, proteínas e DNA (BERALDO, 2005).
Uma área potencialmente interessante para o desenvolvimento de fármacos é a Química Organometálica. Contudo, por muito tempo se pensou que a maioria dos compostos organometálicos era, por natureza, sensível à água e ao oxigênio – substâncias essenciais na Biologia – devido à alta reatividade. Mas, atualmente, vários estudos estão sendo realizados para avaliar o emprego de compostos organometálicos como agentes de interesse biológico, por exemplo, como antitumorais, antimaláricos, etc (DAGANI, 2002). Neste sentido, os paladaciclos tem despertado um recente e grande interesse na aplicação como agentes antineoplásicos (CAIRES et al, 1999).
As fenazinas sintéticas, por sua vez, recebem considerável atenção devido ao seu largo espectro de atividades biológicas (EMOTO et al, 2000), incluindo ação antimalárica (MAKGATHO et al, 2000) e contra o vírus da hepatite C (WANG et al,2000). Também a química de coordenação de fenazinas já é reconhecida, e há exemplos de compostos de coordenação com rutênio (DUPREZ et al, 2003) e cobre (NAVARRO et al, 2003).
Dessa forma, este trabalho tem por objetivo sintetizar complexos organometálicos contendo ligantes fenazínicos à base de paládio e avaliar a atividade biológica destes compostos.
MATERIAL E MÉTODOS: Para a síntese das fenazinas, utilizaram-se como reagentes a orto-fenilenodiamina e a orto-quinona correspondente à fenazina que se quer obter: fenantrenoquinona para obter FFN, 1,2- naftoquinona para obter FNA, 2-hidroxi-1,4-naftoquinona para obter FOH e β-lapachona para obter FEN; em presença de excesso de acetato de sódio e ácido acético
Por sua vez, partindo-se da FOH (fenazina da 2-hidroxi-1,4-naftoquinona), novos ligantes fenazínicos também foram sintetizados através da sua acetilação e esterificação. Para a acetilação da FOH (para obter FOAc), utilizaram-se acetato de sódio anidro e anidrido acético. Já para a sua esterificação (para obter FOL), fez-se o cloreto do ácido láurico e, em seguida, fez-se a reação deste cloreto ácido com a FOH, basificando o meio com a adição de piridina.
Os complexos organometálicos de paládio derivados das fenazinas sintetizadas são obtidos na forma de paladaciclos de 5 membros, via ativação C-H. Os complexos podem ser feitos a partir dos sais PdCl2 ou Pd(OAc)2 como fontes de paládio; e os compostos obtidos estão em sua forma dimérica e, principalmente, na configuração trans (transóide).
As reações e a pureza dos produtos foram acompanhadas por Cromatografia em Camada Delgada, utilizando-se como eluente uma mistura de hexano e acetato de etila na proporção de 8:2 ou 7:3; e a caracterização foi feita a partir de análises de RMN de H1 e C13, infra-vermelho, ultravioleta, estudos eletroquímicos e análise elementar.
Foram feitos, ainda, testes de citotoxicidade, atividade leishmanicida, tripanossomicida e inibição da linfoproliferação.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Observam-se nos espectros de RMN de H dos dímeros picos maiores, referentes ao isômero transóide, e menores, referentes ao cisóide. E nos casos estudados percebeu-se que há melhor resultado na formação dos paladaciclos com Pd(OAc)2 do que com PdCl2. Esse fato é observado para todas as fenazinas e se confirma nos espectros de UV, no qual, por exemplo, praticamente não há diferença entre FOAc e FOAcPdDCl.
Quanto à solubilidade, todas as fenazinas até então estudadas são bem solúveis em Clorofórmio e Diclorometano, exceto a FOH, que é bastante solúvel em Tetraidrofurano. Já os dímeros sintetizados com cloreto de paládio são muito difíceis de solubilizar em solventes clorados, sendo solúveis, por sua vez, em Dimetil Sulfóxido.
Na análise de cromatografia em camada delgada as fenazinas apresentam fluorescência característica quando a placa é observada sob luz UV de 254 nm, e têm maior afinidade por sistemas eluentes pouco polares, como hexano:acetato de etila 8:2 e 7:3. Os complexos, por sua vez, ficam retidos na base da placa nestas condições.
Os resultados do potencial farmacológico desses compostos mostraram-se promissores para interação com DNA, citotoxicidade, atividade leishmanicida, tripanossomicida e inibição da linfoproliferação, sendo os complexos normalmente mais ativos que os ligantes livres.
De um modo geral os melhores resultados foram obtidos para a fenazina da beta-lapachona e seu paladaciclo: a FEN apresentou alto percentual de citotoxicidade (91,89%) e de inibição da linfoproliferação (96,04%), bem como atividade contra Trypanosoma cruzi. Já a FENPdDOAc também apresentou alto resultado para inibição da linfoproliferação (84,18%) com IC50 igual a 0,008517mg/mL e foi verificada atividade contra Leishmania amazonensis e T. cruzi.
CONCLUSÕES: Pode-se concluir que as fenazinas e seus derivados paladacíclicos foram obtidos através de rota sintética simples e eficaz e que têm grande potencial quanto à aplicação como fármacos.
AGRADECIMENTOS: Ao CNPq, a CAPES e à FAPEAL.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BARAN, E. J. Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola, n. 6, p. 7, 2005.
BERALDO, H. Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola, n. 6, p. 4, 2005.
CAIRES, A. C. F. et al. Quím. Nova, v. 22, n. 3, p. 329, 1999.
DAGANI, R. Chem. Eng. News, v. 80, n. 37, p. 23, 2002.
DUPREZ, V.; LAUNAY, J.-P.; GOURDON, A. Inorg. Chim. Acta, v. 343, p. 395, 2003.
EMOTO, T. et al. Tetrahedron. Lett., v. 41, p. 355, 2000.
MAKGATHO, M. E. et al. Drug Develop. Res., v. 50, p. 195, 2000.
NAVARRO, M. et al. J. Inorg. Biochem., v. 97, p. 364, 2003.
WANG, W. Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 10, p. 1151, 2000.
