ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: Síntese das (3,4-Dimetoxi-8-fenoxi)-propiofenona e [(3,4-Dimetoxi-8-(2’-metoxifenoxi)]-propiofenona derivados de neolignana
AUTORES: NASCIMENTO, J.P. (UFPA) ; SANTOS, L.S. (UFPA) ; SANTOS, A.S. (UFPA) ; SILVA, J. R. A. (UFPA) ; ALVES, C. N. (UFPA)
RESUMO: A procura de princípios farmacologicamente ativos a partir de produtos naturais tem merecido a atenção de quem os tem utilizado em sua forma original ou como matéria-prima para a produção de fármacos, ou ainda como modelo para a síntese de compostos com ação biológica mais elevada. Portanto, derivados de neolignanas têm sido fonte de estudos devido ao seu grande potencial terapêutico contra protozoários como plasmodium e trypanosoma. No entanto, as neolignanas têm grande interesse entre pesquisadores devido sua atividade antileishmaniose. Além disso, os derivados de neolignanas são facilmente sintetizados, utilizando reagentes baratos, o que torna a síntese destes compostos viável em larga escala. Neste trabalho foram sintetizados dois derivados de neolignana do tipo β-cetoéteres.
PALAVRAS CHAVES: síntese, neolignanas e antileishmaniose
INTRODUÇÃO: A Leishmaniose é uma doença endêmica nas áreas tropicais e subtropicais. No Brasil, a principal espécie de vetor responsável pela transmissão da Leishmania chagasi, é a Lutzomyia longipalpis, díptero pertencente à Classe Insecta, Gênero Lutzomyia (GOTTLIEB, 1991). A Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) é uma doença infecciosa, não contagiosa, causada por um protozoário do gênero Leishmania que acomete pele e mucosas. Primariamente é uma infecção zoonótica, atingindo outros animais que não o homem, o qual pode ser envolvido secundariamente. No Brasil, a Leishmaniose representa um dos maiores problemas de saúde pública, não só pela freqüência com que ocorre, mas, principalmente, pelas dificuldades terapêuticas, deformidades e seqüelas que acarreta(BARATA, 1991).
Os antimoniais pentavalentes são a primeira escolha para o tratamento da LT. A droga é altamente tóxica para formas de Leishmania sp., pois interfere nos processos bioenergéticos dos amastigotas. Apesar da eficiência na utilização desta droga, outros fatores devem ser considerados, como o custo elevado, a duração do tratamento e os efeitos colaterais, muitas vezes levando o paciente a desistir do tratamento8, além disso, já se observa importante resistência parasitária. Neste sentido, as neolignanas são apresentadas com uma alternativa para o tratamento da Leishmaniose.
As neolignanas são agrupadas de acordo com o tipo de esqueleto estrutural. O acoplamento oxidativo entre alil- e propenil fenóis gera os diferentes tipos de esqueletos neolignânicos (GOTTLIEB,1991). Logo, o objetivo deste trabalho foi sintetizar dois derivados de neolignana do tipo β-cetoéter. Tais compostos foram sintetizados a partir da reação de condensação entre derivados fenóis e β-bromocetonas 2,3 (Figura 1).
MATERIAL E MÉTODOS: Procedimento geral
Os compostos foram sintetizados a partir da reação de condensação entre o α-bromo-(3,4-dimetoxifenil)propan-1-ona com fenol e o 2-metoxifenol, em solução básica. O produto obtido da reação de 1,52 g (16,17 mmoles) de fenol, 3,91 g (28,33 mmoles) de K2CO3 e 4,30 g (15,75 mmoles) da α-bromo cetona após 8,0 h de reação foi cristalizado de MeOH fornecendo 3069 g de (3,4-Dimetoxi-8-fenoxi)-propiofenona (1) como cristais incolores de p.f. 128,0-129,0°C. Rendimento 82,0 %. O produto obtido a partir da reação de 1,39 g (8,06 mmoles) de o-metoxifnol, 2,73 g (19,78 mmoles) de K2CO3 e 3,0 g (11,0 mmoles) da α-bromo cetona após 8 h de reação, foi cristalizado de MeOH fornecendo 2,99 g de [(3,4-Dimetoxi-8-(2’-metoxifenoxi)]-propiofenona (2) como cristais incolores de p.f. 127,0-129,0°C. Rendimento 86,0%.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os dois compostos (Figura 2) foram sintetizados de acordo com dados descritos na literatura, 3 utilizando a reação de condensação do α-bromocetona com um derivado fenólico, em solução básica, compostos 1 e 2, com rendimento de 82,0 e 86,0%, respectivamente. Dados espectrais dos compostos 1 e 2 estão de acordo com os dados descritos na literatura (SANTOS, 1991; BARATA, 2000).
O acoplamento oxidativo de fenóis tem sido sugerido como um importante caminho na biogenese de diferentes classes de produtos naturais, entre os quais os das neolignanas.Este acoplamento é conceituado como uma oxidação por dois elétrons, podendo ser um processo com participação de um agente externo ou uma transferência de elétrons à molécula durante uma das etapas do acoplamento.
Apesar da versatilidade, este caminho sintético encontra limitações na obtenção de neolignanas, pois só pode se aplicado à espécies que contenham um grupo fenólico na posição orto ou para a um substituinte propenil no anel aromático, além da baixa diasterosseletividade observada.Em adição, não é de nosso conhecimento o acoplamento cruzado entre dois propenil fenóis diferentes. O acoplamento entre esses dois fenóis vai depender da diferença de potencial entre eles, podendo ocorrer o acoplamento cruzado e/ou dimerização levando a uma variedade de compostos.
CONCLUSÕES: Os resultados obtidos são bastante promissores uma vez que os compostos apresentaram estrutura semelhante com um conjunto de neolignans que apresentam atividade antileishmania (AVENIENTE, 2007). Deste forma, estes compostos serão submetidos a testes biológicos de atividades e análises toxicológicas contra a leishmaniose.
Como perspectivas, sugerimos a síntese e análise biológica e toxicológica de novos derivados neolignanas (não mostrados), com intuito de garantir a maior estabilidade do composto no meio biológico e obtenção de drogas ativas e com baixa toxicidade frente à Leishmaniose.
AGRADECIMENTOS: Os autores gostariam de agradecer a CAPES, CNPq e FINEP pelo suporte financeiro.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: Aveniente, M.; Barata, L. E. S.; Pinto, E. F.; Santos, L. S.; Rossi-Bergmann, B.; Bioorganic & Medicinal Chemistry 2007, 15, 7337-7343.
Barata, L. E. S.; Fernandes, A. M. A. P.; Ferri, P. H.; Jourdan, M. C.; Neal, R.; Queiroz, M.; Santos, L. S. Abstracts of II Brazilianisch-Deustsches Symposium für Naturstoffchemie, Hannover 1991, 18-21.
Santos, L. S. In Institute of Chemistry Unicamp: Campinas, 1991.
Barata, L. E. S.; Croft, S. L.; Ferri, P. H.; Paine, A.; Phillipson, J. D.; Santos, L. S. Phytochemistry 2000, 55, 589-595.
Gottlieb, O. R. Memorias Do Instituto Oswaldo Cruz 1991, 86, 25-29.
