ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE TOTAL DE (1R,5R,6R)-6-(2-cicloexiletil)-4-metileno-2,7-dioxabiciclo[3.3.0]octano-3,8-diona
AUTORES: NEPEL, T.C.M. (UFV) ; RUBINGER, M.M.M. (UFV)
RESUMO: Este trabalho descreve a síntese de (1R,5R,6R)-6-(2-cicloexiletil)-4-metileno-2,7-dioxabiciclo[3.3.0]octano-3,8-diona, um análogo ao avenaciolídeo, um produto natural com atividade fungicida. Para verificar a influência da cadeia lateral na atividade biológica das bis-gama-lactonas, o análogo sintetizado apresenta o grupo cicloexiletila no lugar do grupo octila do avenaciolídeo. A rota sintética utilizada é constituída de 12 etapas onde os 4 últimos intermediários também são inéditos. Todos os intermediários foram analisados por espectroscopia no IV, CCD e a sua pureza foi confirmada pela faixa de temperatura de fusão. As moléculas inéditas também foram analisadas por RMN de 1H e 13C e CHN, confirmando assim a síntese da bis-gama-lactona proposta.
PALAVRAS CHAVES: avenaciolídeo; bis-γ-lactonas; síntese total
INTRODUÇÃO: O avenaciolídeo, uma bis-gama-lactona produzida pelo fungo Aspergillus avenaceus, apresenta propriedades antifúngicas (ANDERSON et al., 1975). Outros metabólitos secundários análogos foram estudados, sendo, o avenaciolídeo, o que exibe a mais diversa e potente atividade biológica. Sínteses de outras moléculas análogas a este composto são relatadas na literatura verificando-se que a variação da cadeia lateral da bis-gama-lactona possibilita uma variação na atividade biológica dessas moléculas. Dentre as produções encontradas na literatura, observa-se que cadeias laterais alifáticas menores que a do avenaciolídeo atribuem à molécula menor atividade biológica (MAGATON et al., 2007), enquanto as cadeias laterais aromáticas forneceram uma atividade próxima à do avenaciolídeo (CASTELO-BRANCO et al., 2007). Desta forma, o objetivo deste trabalho é a síntese de um análogo do avenaciolídeo, com igual número de carbonos na cadeia lateral, terminada com um anel de seis membros semelhante aos compostos aromáticos sintéticos descritos, porém totalmente saturado. Esse composto apresenta a mesma configuração absoluta do produto natural e será utilizado em ensaios de atividade fungicida.
MATERIAL E MÉTODOS: A figura 1 mostra o esquema da rota sintética utilizada. Os compostos de I a VII foram sintetizados como relata a literatura (ROSENTHAL et al. 1969). O aldeído [VII] reagiu com o ilídeo formado a partir de brometo de cicloexilmetiltrifenilfôsfonio e butilítio, em THF e atmosfera inerte de nitrogênio, obtendo-se assim o primeiro composto inédito da rota sintética [VIII]. Na sequência, [VIII] foi hidrogenado na presença de Pd/C 10%. O composto [IX] foi hidrolisado com solução de H2SO4 2% em 1,4-dioxano, fornecendo os biciclos [X], que foram oxidados com reagente de Jones, fornecendo a bis-lactona [XI]. Por fim, realizou-se a adição da dupla exocíclica em duas etapas conforme relatado na literatura (PARKER et al, 1973), reagindo-se a bis-gama-lactona [XI] com carbonato de metilmetoximagnésio, seguido da adição de ácido clorídrico, formando o intemediário ácido carboxílico [XII], que não é isolado. O composto [XII] reagiu com formaldeído e dietilamina, na presença de ácido acético e acetato de sódio, para formar o produto final [XIII]. Todos os intermediários isolados e o produto final foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel, e foram caracterizados por espectroscopia no infravermelho, cromatografia em camada delgada (CCD) e temperaturas de fusão. Os compostos inéditos [VIII] a [XIII] também foram analisadas por RMN de 1H e 13C e CHN.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os compostos de [I] a [VII] não são inéditos e apresentaram as mesmas propriedades físicas descritas por ROSENTHAL et al.,1969. Os espectros no IV comprovaram a ocorrência das reações propostas. No espectro de [VIII] observam-se bandas em 2997 cm-1 e 1650 cm-1, devidas ao estiramento das ligações C-H e C=C da cadeia acrescentada. Essas bandas desaparecem no espectro do produto hidrogenado [IX], que apresenta a banda de carbonila de éster em 1735 cm-1. Na sequência, nota-se no espectro de [X] o aparecimento de uma banda larga característica de hidroxila em 3423 cm-1, que não é mais observada no espectro da bis-lactona [XI], que já apresenta uma banda larga de carbonila de lactona em 1769 cm-1. Por fim, no espectro vibracional do análogo ao avenaciolídeo [XIII], observa-se uma banda intensa em 1664 cm-1 característica de estiramento de ligação dupla, confirmando a formação da dupla exocíclica e uma banda larga de carbonila de gama-lactona deslocada para 1782 cm-1. As fórmulas químicas dos compostos inéditos foram confirmadas por análise elementar de carbono e hidrogênio, e suas estruturas foram comprovadas por RMN. O composto final [XIII](figura 1)apresentou todos os sinais esperados nos espectros de RMN de 13C e de 1H, que foram semelhantes aos espectros do avenaciolídeo(ANDERSON et al., 1975). Os principais sinais observados nos espectros de [XIII] são: RMN de 1H (300Mz, CDCl3) ppm: 6,48 (d, 1H, J=2,7, H11b), 5,87(d, 1H, J= 2,1, H11a), 5,05 (d, J= 8,7, H1), 4,43-4,37(m,1H, H6), 3,58-3,53(m, 1H, H5), 1,78-1,19 (m, 13H, H9, 10, 1’, 2’, 3’, 5’, 6’) 0,98-0,90 (m, 2H, H4’); RMN de 13C(75Mz, CDCl3) ppm:169,92(C8), 167,68(C3), 134,85(C4), 126,51(C11), 85,69(C6), 74,50(C1), 44,37(C5), 37,52(C9), 33,72(C10), 33,43(2’), 33,36(C6’), 32,46(1’), 26,66(C4’), 26,40 (C3’,C5’)
CONCLUSÕES: Foi sintetizada e caracterizada a (1R,5R,6R)-6-(2-cicloexiletil)-4-metileno-2,7-dioxabiciclo[3.3.0]octano-3,8-diona, um análogo ao avenaciolídeo, sendo sua estrutura confirmada por espectroscopia no IV, RMN 1H e 13C e sua pureza confirmada pela análise da temperatura de fusão e análise elementar de C e H. Esse composto será utilizado em ensaios de atividade antifúngica para avaliação da influência da nova cadeia lateral em C6 sobre a atividade dessas bis-lactonas.
AGRADECIMENTOS: CNPq, FAPEMIG, UFV.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CASTELO-BRANCO, P. A.; RUBINGER, M. M. M; ALVES, L.C; BARROS, P. M. ; PEREIRA, S. G. ; MELLO, V. J. ; VELOSO, D. P; ZAMBOLIM, L. 2007. Synthesis and Antifungal Activity of Aromatic Bis-gamma-lactones Analogous to Avenaciolide. Chemistry & Biodiversity, 4: 2745-2754;
ANDERSON, R. C. FRASER-REID, B. 1975. A Synthesis of Optically Active Avenaciolide
from D-glucose. The Correct Sterochemistry of the Natural Product. Journal of the American Chemical Society , 97(13): 3870-3871;
MAGATON, A. S.; RUBINGER, M. M. M.; MACEDO-JÚNIOR, F. C.; ZAMBOLIM, L. 2007. Synthesis and Antifungal Activity of New Bis-gama-lactones Analogous to Avenaciolide, p. 284-290;
PARKER, W. L.; JOHNSON, F. 1973. The Total Synthesis of dl-Avenaciolide. Journal of Organic Chemistry, 38: 2489-2496;
ROSENTHAL, A.; NGUYEN, L. 1969. Branched-Chain Sugar Nucleosides. I. 9-[deoxy-3-C-(2’-hydroxyethyl)-b-D-allofuranosyl]adenine and 9-[deoxy-3-C-(2’-hydroxyethyl)-b-D-ribofuranosyl]adenine. Journal of Organic Chemistry, 34: 1029-1034.
