ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: SÍNTESE DE ANÁLOGO DE CHALCONA (1E, 4E)-1-(4-NITROFENIL)-5-(2, 6, 6-TRIMETILCICLOHEX-1-ENIL)PENTA-1,4-DIEN-3-ONA DO TIPO RETINÓIDE COM POSSÍVEL APLICAÇÃO ANTI-MALARIAL
AUTORES: MANFRIN, C.G. (UEG) ; OLIVEIRA, R.Z. (UEG) ; NODA-PÉREZ, C. (UEG) ; SILVA, S.J. (UEG)
RESUMO: A busca por novas substâncias, seja oriunda de produtos naturais ou de rotas sintéticas, é uma prática crescente nos dias de hoje, principalmente a busca por substâncias que apresentem alguma atividade biológica e que posteriormente poderiam vir a se tornar fármacos. Por isso a importância do estudo da relação atividade e estrutura. Algumas chalconas têm sido estudadas e suas atividades reportadas na literatura. O presente trabalho teve como objetivo a obtenção de um análogo de chalcona através da condensação de Claisen Schmidt que possa vir a ser usado na preparação de fármacos com potencial atividade anti-malarial. Sua estrutura foi elucidada através de técnicas espectroscópicas como infravermelho, RMN1H e RMN13C, comprovando a obtenção do composto esperado pelo mecanismo de reação.
PALAVRAS CHAVES: malária, catálise homogênea, chalconas.
INTRODUÇÃO: A malária é uma doença tropical concentrada no sul do Deserto de Saara, Sudeste Asiático e Amazônia (SILVEIRA et al, 2001). É causada pelos agentes das espécies Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum e Plasmodium malariae, sendo o P. falciparum o causador da doença na sua forma mais grave, com conseqüente ocorrência de óbitos, por se multiplicar mais rapidamente e destruir mais hemácias que as outras espécies, ocasionando num quadro de anemia mais imediato e intenso (STOUTE et al, 1997).
Algumas drogas vêm sendo aplicadas no tratamento da malária, como a quinina, chloroquina, mefloquina. Entretanto, estas não possuem 100% de eficácia, o que leva ao estudo de novas drogas, principalmente ao estudo de drogas que tenham melhor potencial de tratamento ao tipo de malária mais letal, causada pelo P. falciparum (NORONHA et al, 2000).
O desenvolvimento de drogas anti-malariais teve início com as sínteses de vários derivados de chalconas do tipo sulfonamidas, sendo que suas atividades foram estudadas no sentido de inibir a formação de B-hematina e contra o desenvolvimento das culturas do P. falciparum (DOMINGUEZ et al, 2005).
A síntese de derivados de chalconas é realizada entre um aldeído e uma cetona, através da reação de Claisen-Schmidt, utilizando como catalisadores hidróxidos alcalinos em água ou metanol (CLIMENT et al, 2004).
Este trabalho teve por objetivos a definição das condições mais adequadas de síntese para produção de análogo de chalcona do tipo retinóide a partir de B-ionona e p-nitrobenzaldeído que possa vir ser usado na preparação de fármacos com potencial atividade anti-malarial; caracterização físico-química do produto sintetizado, como determinação de ponto de fusão, confirmação da estrutura através de técnicas espectroscópicas, como RMN1H, RMN13C e IV.
MATERIAL E MÉTODOS: A B-ionona reagiu com p-nitrobenzaldeído para obtenção do análogo de chalcona do tipo retinóide, catalisada por NaOH ou LiOH.H2O. Na síntese foram usadas quantidades equimolares dos reagentes: 472x10-6 kg de B-ionona e 370,7x10-6 kg de p-nitrobenzaldeído, sendo este último solubilizado em 0,005 L de metanol seco. O catalisador foi dissolvido em 0,0003 L de água destilada. A reação processou-se em um reator batelada de vidro, agitado magneticamente, imerso em banho de óleo e acoplado a um condensador. A reação foi feita em triplicata à temperatura ambiente por 5400 s, utilizando 47,2x10-6 kg de NaOH (10% em massa da B-ionona).
A separação do produto da mistura de reação foi feita por extração líquido-líquido utilizando diclorometano como solvente. O produto foi precipitado em etanol seco e filtrado. O precipitado resultante foi recristalizado em etanol seco e quantificado por pesagem.
O emprego do LiOH.H2O como catalisador seguiu a mesma técnica do NaOH, assim como o processo de recristalização do produto. A reação foi feita em triplicata à temperatura ambiente por 5400 s, utilizando 10,3 x10-6 kg de catalisador (2,2% em massa da B-ionona), dissolvido em 0,0003 L de água destilada.
Os produtos obtidos foram analisados por cromatografia gasosa em um cromatógrafo a gás VARIAN, modelo 3900; ponto de fusão foi determinado em Aparelho Digital de Ponto de Fusão da Microquímica, Modelo MQAPF-301; análise por infravermelho foi feita em um espectrômetro Spectrum-100 da Perkin-Elmer e as análises de RMN1H e RMN13C foram feitas em um aparelho Bruker.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A reação entre a B-ionona e o p-nitrobenzaldeído para a obtenção de (1E, 4E)-1-(4-nitrofenil)-5-(2, 6, 6-trimetilciclohex-1-enil)penta-1,4-dien-3-ona ocorre através do mecanismo da reação de condensação de Claisen-Schmidt. O rendimento médio da reação usando NaOH como catalisador foi de 57,8%.
Nas reações que fizeram uso de LiOH.H2O como catalisador o rendimento médio foi de 81,2%. O aumento do rendimento neste caso pode ser explicado pelo fato de que a utilização de LiOH.H2O como catalisador leva à formação mais acentuada do íon enolato.
O produto da reação em todos os casos foi recristalizado e seu grau de pureza medido por cromatografia em fase gasosa. O ponto de fusão do produto recristalizado ficou na faixa de 402,2-403,1 K.
O espectro de infravermelho do composto sintetizado, Figura 1, corroborou a presença dos grupos funcionais do produto da reação, tais como a freqüência de absorção 3439,01 cm-1 característica de estiramento de ligação C-H, C sp3 e as freqüências 1339,93 e 1512,53 cm-1 características do grupo NO2, confirmando a presença desses grupos na estrutura proposta através do mecanismo de reação.
A análise dos espectros de RMN de 13C (a) e 1H (b) apresentados na Figura 2 permitiu definir a seqüência das ligações e confirmar que foi obtido o composto esperado para a reação entre a B-ionona e o p-nitrobenzaldeído.
CONCLUSÕES: A utilização de LiOH.H2O como catalisador levou maiores rendimentos do produto da reação do que quando foi usado NaOH como catalisador. A cromatografia gasosa permitiu concluir que um único produto foi formado na reação. As análises por IV e por RMN1H e RMN13C confirmaram que a estrutura do produto corresponde à (1E,4E)-1-(4-nitrofenil)-5-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)penta-1,4-dien-3-ona conforme a prevista pelo mecanismo de reação.
AGRADECIMENTOS:
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CLIMENT, M.J.; et al. 2004. Journal of Catalysis 221. 474-482.
DOMÍNGUEZ, J.N.; et al. 2005. II Fármaco 60. 307-311.
NORONHA, E.; ALECRIM, M.G.; ROMERO, G.A.S; MACÊDO, V. 2000. RIII Resistência à mefloquina do tipo RIII em crianças com malária falciparum em Manaus, AM, Brasil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. Uberaba, v. 33, n. 2.
SILVEIRA, A.C.; REZENDE, D.F. 2001. Avaliação da estratégia global de controle integrado da malária no Brasil. Organização Pan-Americana da Saúde, Brasília, p. 120.
STOUTE, J.A.; SLAOUI, M.; et al. 1997. A Preliminary Evaluation of a Recombinant Circumsporozoite Protein Vaccine against Plasmodium falciparum Malaria. Malaria Vaccine Evaluation Group, 336:86-91.
