ÁREA: Iniciação Científica
TÍTULO: Síntese de precursores de Estatinas
AUTORES: BARCELLOS J.C.F. (CEFET-QUÍMIC) ; COUTO M.T. (CEFET-QUÍMIC)
RESUMO: As estatinas são Beta Hidroxi Gama Aminoácidos, elas aparecem como porções estruturais que produzem efeito inibitório sobre enzimas ligadas a atividade de proliferação de enfermidades como AIDS, hipertensão e malária.
Este projeto visa síntese orgânica de precursores de estatinas, através de uma metodologia de fácil execução e acesso.
Usando a síntese de Meldrum, toma-se um aminoácido como ponto de partida e estrutura base para o acoplamento das funções orgânicas que caracterizam uma estatina. Esta unidade estrutural cederá a configuração absoluta do centro quiral à estatina sintetizada. A síntese proposta é conduzida em uma metodologia convergente, onde o aminoácido e o ácido de Meldrum são acoplados, gerando um intermediário que quando hidrolisado, formará a unidade estrutural visada.
PALAVRAS CHAVES: estatinas, síntese de meldrum,
INTRODUÇÃO: As estatinas,beta-hidroxi-gama aminoácidos, são substratos naturais bioativos que podem ser produzidos sinteticamente em laboratórios através de reações com controle da sua estereoquímica. Atualmente as rotas dessas reações não são viáveis economicamente e apresentam em seu processo, uso de reagentes com alto índice de toxicidade. Assim o estudo de novas rotas vem sendo desenvolvido para minimizar, ou até mesmo, cortar tais fatores desse processo. Desta forma o problema fica evidenciado e elaboram-se propostas que levem a uma resolução.
Neste projeto, para incorporar tal essência, fez-se uma retro-análise do processo permitindo assim o conhecimento e suposições de como pode-se chegar a tais estruturas, e propor uma rota visando os objetivos mencionados anteriormente.
MATERIAL E MÉTODOS: Analisando, retrossinteticamente, a estrutura de uma estatina, observa-se que é gerada a partir de um Beta Ceto Gama Aminoácido. Este precursor é produzido pelo acoplamento de duas estruturas, sendo que a estrutura do aminoácido protegido e ativado, leva porção quiral definitiva da estrutura final.
As etapas de Síntese dos beta-ceto gama-aminoácidos são de fácil condução e reportadas em literatura. Estudos realizados dão a crer que a síntese de meldrum atende as expectativas quanto a uma produção mais limpa, mais rápida e de fácil acesso.
Nesta síntese, através do ácido malônico, gera-se o ácido de Meldrum, este é acoplado com o aminoácido possuindo grupamento amino protegido e tomado como ponto de partida, formando um intermediário chamado de Aduto de Meldrun. Este Aduto é hidrolisado em devidas condições reacionais, produzindo a molécula alvo, o beta-ceto gama-amino-éster.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: ·Dentre as metodologias utilizadas, conseguiu-se proteger o grupamento amino com radical acetil.
.Obteve-se rendimento aproximado de 90% na formação do aduto.
.Durante todas as reações são realizadas amostragens, e estas submetidas a corridas cromatográficas em camada fina, assim consegue-se visualizar a formação de produtos, e parar a reação no momento correto sem um possível desgaste ou degradação de reagentes durante o processo.
·As extrações de produtos são por solvente, usando Di-cloro-metano como fase orgânica
.Ao final destas, realiza-se processo de filtração à vácuo, com um funil de Bukner e Quitassato, se o produto ainda estiver em solução, encaminha-se esse sistema a um Rota vapor, acoplado a este, um banho-maria onde geralmente as soluções são evaporadas entre 65-70°C , forçando assim uma cristalização do produto.
·Para confirmação da estrutura do produto formado analisa-se este pela técnica de análise por infravermelho.
·Os processos de purificação de produtos são feitos em colunas de Cromatografia de camada fina.
CONCLUSÕES: ·Tendo um ponto de vista em uma produção de larga escala do ceto-Ceto gama-amino- éster, os gastos com equipamentos e o tempo para produção são relativamente reduzidos em relação com os utilizados atualmente. Ainda há a possibilidade de reciclar e reaproveitar subprodutos do processo dando-lhes disponibilidade comercial.
.Nota-se, que a metodologia da síntese de Meldrum possui uma aplicação exeqüível na produção de estruturas que apresentam duas carbonilas alternadas. Essa metodologia de síntese também permite um processo mais limpo e possui uso de reagentes de baixa toxicidade.
AGRADECIMENTOS: Ao CEFET-QUÍMICA pelas instalações, análises e reagentes, Ao CNPq pela bolsa, Ao Lab. de Corrosão da COPPE, UFRJ, pelos reagentes e equipamentos.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: -TRAVINS, J. M. et al; Aspartic Protease Inhibitors: Experient Synthesis of 2-Substituted Statines; Deparatament of Chemistry and Pharmacy, University of Wisconsin- Madison, Madison, Wisconsin 53706, and GlaxoSmithKline,709 Sweedland Road, King of Prussia, Pennsylvania; ORGANICS LETTERS, june 22, 2001, Vol.3, n°17.
-LI B.; FRANK R. W. ;Facile Synthesis of N-protected γ and δ-amino-β-Keto-Esters. Departament of Chemistry, Hunter College, New York,NY, Pergamon, Boorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, july,1999.
-ARMSTRONG III J. D; et all. Mechanistic Evidence for an α-Oxoketene Pathway in the Formation of β-Ketoamides/Esters via Meldrum´s Acid Adducts. Depataments of Process Research and Analitical Research, Merk Research Laboratory, Rahway, New Jersey 07065. Jacs Articles, 14 de junho 2004.
