ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE DE DERIVADOS DE ISOXAZOLINAS FOSFORADAS
AUTORES: SILVA, M.V. (IME) ; DE AGUIAR, A. P. (IME)
RESUMO: Este trabalho investigou a ciclo-adição de óxidos de nitrila derivados de aldeídos aromáticos (benzaldeído, 2-cloro-benzaldeído) à dietóxi-alil-fosfonato, o qual foi sintetizado através da reação de Michaelis-Arbuzov. Foram obtidas isoxazolinas 3,5-dissubstituídas como produto principal em rendimento de 20-30%. Os produtos foram purificados por cromatografia em coluna e caracterizados por RMN 1H e 13C.
PALAVRAS CHAVES: isoxazolina, ciclo-adição, organo-fosforado
INTRODUÇÃO: Heterociclos estão presentes em diferentes tipos de compostos orgânicos, os quais podem apresentar diferentes bioatividades. Dentre os sistemas heterocíclicos podem ser destacadas as isoxazolinas que apresentam atividade bactericida, fungicida, antiinflamatória e antiviral (GAONKAR, 2007). Embora este sistema heterocíclico venha sendo sistematicamente investigado, a síntese de isoxazolinas contendo um grupamento dietóxi-fosforil como substituinte vêm sendo pouco reportada (MOLINA, 2003). Compostos contendo este grupamento vêm demonstrando potencial atividade inseticida, antiviral e antibacteriana (POKALWAR, 2006; ROMEO, 2006 ). Assim sendo, este trabalho teve como objetivo a síntese de dois derivados isoxazolínicos empregando a metodologia de ciclo-adição de óxido de nitrila a alil-fosfonato.
MATERIAL E MÉTODOS: A síntese do alil-fosfonato (1) foi conduzida pelo refluxo de trietil-fosfito com brometo de alila com o sistema aquecido a 156º C por 2h, O fosfonato foi purificado por destilação fracionada sob pressão reduzida (13 mmHg) a 100º C. A reação apresentou um rendimento de 85%. A síntese das aldoximas empregou 10 mmol de aldeído e 20 mmol de cloridrato de hidroxilamina em etanol. Estas reações foram conduzidas a T = 27 ºC por 24 h. Em seguida a aldoxima reagiu com 5 mmol de ácido tricloro-isocianúrico por 24 h a T = 27 ºC, formando o cloreto de imidoíla ( RODRIGUES, 2001). Os óxidos de nitrila foram sintetizados in situ a partir da deidro-halogenação do respectivo cloreto de imidoila utilizando trietilamina como catalisador, sendo esta etapa conduzida na presença de 15 mmol de alil-fosfonato. A reação ocorreu a T = 27 ºC por um período de 24 h. Os produtos (2) (3) foram isolados por cromatografia em coluna empregando hexano / acetato de etila (7:3) como eluente. Todos os produtos foram caracterizados por RMN 1H e 13C.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A seleção do 2-cloro-benzaldeído foi fundamentada no fato que trabalhos anteriores do grupo demonstraram que isoxazolinas contendo tal substituinte forneceu composto bioativos (VICENTINO, 2008; RODRIGUES, 2008). O benzaldeído foi inicialmente empregado como um padrão possibilitando investigar mais detalhadamente a real influencia do halogênio na estrutura. A formação do heterociclo foi constatada pelos sinais em 156 ppm, 40 ppm (dubleto, 3JCCCP = 4 Hz) e 80 ppm, os quais foram atribuídos ao C3, C4 e C5, respectivamente. O carbono metileno C6 vizinho ao fósforo apareceu em 31 ppm (dubleto, JCP = 137 Hz). As metilas referentes a C8 e C10 aparecem em 16 ppm (dubleto, 3JCCOP = 6 Hz) e os metilenos em C7 e C9 apresentam 61 ppm (dubleto, 2JCOP=6 Hz). A regiosseletivade das isoxazolinas foram confirmadas pelos resultados de RMN 1H, o qual evidenciou um multipleto em 5,0 ppm com integração correspondente a um hidrogênio. Foi observada uma multiplicidade de duplo-dupleto para os dois hidrogênios H4 com 3,2 ppm (2JHH = 17,3 Hz e 3JHH = 7,0Hz) e 3,4 ppm (2JHH = 17,3Hz e 3JHH = 10,7Hz). Os produtos embora tenham sido obtidos em baixo rendimento, tentativas de otimização reacional vem sendo conduzidas, quer seja pela redução do tempo reacional ou mesmo pela diferença de temperaturas reacionais. O processo de ciclo-adição conduziu a formação seletiva de isoxazolinas com substituintes nas posições 3 e 5. Os compostos sintetizados obtiveram espectros semelhantes, sendo apenas distinguidos pela diferenciação do padrão de substituição do anel aromático.
CONCLUSÕES: A metodologia de ciclo-adição permitiu a síntese das isoxazolinas fosforadas (2) (3) em 20 e 30% de rendimento. O baixo rendimento pode estar associado a processos de oligomerização do óxido de nitrila no meio reacional. Estudos de otimização da reação variando tempo e temperatura estão em andamento.
AGRADECIMENTOS: CAPES, CNPq pela bolsa e auxílio financeiro.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: GAONKAR, S.; RAÍ, K.; PRABHUSWAMY, E. Synthesis of novel 3-[5-ethyl-2-(2-phenoxy-ethyl)-pyridin]-5-substituted isoxazoline libraries via1,3-dipolar cycloaddition and evaluation of antimicrobial activities. Medicinal Chemistry Research, v.15, p.407–417, 2007
RODRIGUES, G. C.; Síntese e avaliação antibacteriana de derivados de 3-aril-4,5-diidro-isoxazóis. Dissertação de mestrado. Instituto Militar de Engenharia, 2008.
MOLINA, C. T.; DE AGUIAR, A. P.; Synthesis of new 4,5-dihydroisoxazoles with potential anti-inflammatory activity. Heterocyclic Communications, v. 9, n. 5, p. 535-538, 2003.
POKALWAR, R. U.; HANGARGE, R. V.; MASKE, P. V. Synthesis and Antibacterial Activity of a-hydroxyphosphonates and a-acetoxyphosphonates derived from 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde. Journal of Organic Chemistry, v. 11, p. 196-204, 2006.
RODRIGUES, R. C.; DE AGUIAR, A. P. A Simple and Efficient Method for the Synthesis of Nitrile Oxide from Aldoxime by Trichloroisocyanuric Acid.. Synthetic Communications, v. 31, n. 20, p. 3075-3080, 2001.
ROMEO, G.; IANNAZZO, D.; PIPERNO, A.; ROMEO, R. Synthesis and biological evaluation of phosphonated dihydroisoxazole nucleosides. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 14, p. 3818–3824, 2006.
VICENTINO, A. R. R.; Síntese e avaliação da atividade antibacteriana de novos derivados de 5-(4-piridila)-4,5-diidro-isoxazóis. Dissertação de mestrado. Instituto Militar de Engenharia, 2008.
