ÁREA: Química Tecnológica
TÍTULO: AVALIAÇÃO DO MÉTODO DE DISPERSÃO SÓLIDA PARA O AUMENTO DA VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO DE UM FÁRMACO FRACAMENTE SOLÚVEL
AUTORES: LIMA, R.A. (UFAL) ; NASCIMENTO, T.G. (UFAL) ; LEAL, F.H.S.G (UFAL) ; ROCHA, V.N. (LIFAL) ; FRANÇA, D.M.M. (LIFAL)
RESUMO: RESUMO: O objetivo deste trabalho é avaliar o aumento da taxa de dissolução da hidroclorotiazida (HCT), fármaco de baixa solubilidade aquosa, utilizando modificadores de solubilidade (MS). As dispersões foram preparadas em diferentes proporções. Posteriormente foram encapsuladas e o perfil de dissolução foi feito utilizando o aparato da cesta rotatória. Foram elaboradas duas formulações (A e B) a partir das dispersões preparadas e avaliadas através do perfil de dissolução. Os resultados foram comparados com o medicamento de referência através do perfil de dissolução e da análise f1 x f2. Após a realização das análises, verificou-se que a formulação B apresentou melhor perfil de dissolução e maior viabilidade tecnológica.
PALAVRAS CHAVES: palavras chaves: perfil de dissolução; hidroclorotiazida; dispersões sólidas.
INTRODUÇÃO: INTRODUÇÃO: Tendo em vista que a solubilidade de um fármaco é o ponto fundamental para uma absorção completa e regular, e conseqüentemente, uma biodisponibilidade oral adequada, os fármacos fracamente solúveis representam, atualmente, um dos maiores desafios para o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas orais (WONG et al., 2006). Quando a solubilidade de um fármaco é menor que a desejada, é preciso considerar seu aprimoramento. Vários métodos podem ser utilizados com objetivo de aumentar a velocidade de dissolução de fármaco, como é o caso das dispersões sólidas. Este método consiste em uma dispersão do fármaco em um carreador hidrofílico (geralmente um polímero), levando ao aumento da taxa de dissolução do fármaco em um meio aquoso (ANSEL, 2000; RASENACK et al., 2003; URBANETZ, 2006). O objetivo deste trabalho é avaliar o aumento da velocidade de dissolução da hidroclorotiazida (HCT), um diurético tiazídico, largamente utilizado em quadros de hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva, através do método descrito, além de propor formulações tecnologicamente viáveis e cujo perfil de dissolução assemelhe-se a do medicamento de referência.
MATERIAL E MÉTODOS: MATERIAIS E MÉTODOS: As amostras utilizadas no experimento foram matérias-primas com grau farmacêutico, dentre elas: Hidroclorotiazida; Polietileno glicol 4000; Lauril sulfato de sódio; Polivinilpirrolidona; Amido; Aerosil. As dispersões foram preparadas nas seguintes proporções: 1:10, 1:20 e 1:50 (carreador:fármaco), utilizando três diferentes MS. As misturas binárias foram encapsuladas e o teste de dissolução foi realizado utilizando o aparato de cesta rotatória (ERWEKA modelo DT 80), segundo procedimento indicado na Farmacopéia Americana (USP), 24° edição (100 rpm, 900 mL de HCl 0,1 N, 37 °C, 60 min). Foram propostas duas formulações (A e B), a partir das misturas elaboradas, que também foram encapsuladas (contendo o equivalente a 25 mg de HCT) e submetidas ao mesmo teste de dissolução. Em intervalos de tempo previamente estabelecidos, foram retiradas alíquotas de 10 ml da amostra, que foram adequadamente diluídas, e cuja concentração de HCT foi determinada em espectrofotômetro de UV (JASCO modelo 7800) a 272 nm. Os resultados foram comparados com perfil de dissolução do medicamento de referência (CLORANA® 25 mg Sanofi Synthel), utilizando-se análise f1 x f2, uma ferramenta matemática que permite avaliar os fatores de diferença (f1) e de semelhança (f2) entre duas formulações. Os cálculos foram realizados em planilha Excel da MICROSOFT®.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: RESULTADOS E DISCUSSÃO: A velocidade de dissolução das misturas contendo o MS I em suas 3 diferentes concentrações, aumentou em função do tempo, mas pouco variou em função da concentração, mantendo-se entre 82 e 85%. De acordo com a Figura, a mistura contendo MS II 1:20 teve taxa de dissolução máxima de 80%, enquanto que a mistura MS II 1:10 apresentou valor máximo de 90%. Já a mistura contendo o MS III 1:50 alcançou uma taxa de dissolução de 95%. A formulação A (contendo MS II 1:10) obteve uma taxa de dissolução de 110%, enquanto que a formulação B (contendo MS III 1:50) atingiu uma taxa de dissolução semelhante à do medicamento de referência (ambos cerca de 100%).
De acordo com a USP, não menos que 60% do valor declarado de HCT deve dissolver no tempo de 60 minutos sob condições especificadas. Com base nisso todas as misturas e formulações testadas estão de acordo com o que propõe a Farmacopéia. Entretanto quando se calcula o valor de f1 e f2, (ver Tabela), apenas a mistura MS III 1:50 (f1= 4,17 e f2= 52,58) e a formulação B (f1= 2,22 e f2= 65,93) apresentaram valores adequados, tendo em vista que a RE nº 901, de 29 de maio de 2003 da ANVISA, determina que f1 deve estar entre 0 e 15, e f2 entre 50 e 100.
Apesar da formulação A exibir uma alta taxa de dissolução (cerca de 110%), ela não pode ser considerada adequada, pois os valores de f1 e f2 não estão dentro do padrão aceitável. Já no caso da formulação B, além de apresentar valores de f1 e f2 compatíveis, a Figura ainda mostra uma sobreposição entre seu perfil de dissolução e o do medicamento de referência.
CONCLUSÕES: CONCLUSÕES: Verificou-se que o MS II 1:10 promoveu o maior aumento na solubilidade de HCT, entretanto, o MS III 1:50, produzir um aumento mais adequado visto que a formulação B apresentou uma taxa de dissolução semelhante a do medicamento de referência e maior viabilidade tecnológica, além de apresentar valores de f1 e f2 adequados, dessa forma sendo candidata à continuação de testes de desenvolvimento e validação para produção magistral e/ou industrial.
AGRADECIMENTOS: AGRADECIMENTOS: Agradecemos ao Laboratório Industrial Farmacêutico de Alagoas por permitir o uso dos equipamentos para execução dos testes de dissolução.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ANSEL, H.C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN, L. V.. Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos. 6ª ed. São Paulo: Editora Premier, 2000, 568 p.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE nº 901, de 29 de maio de 2003. Guia para ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI). Diário Oficial da União, Brasília, 02 jun. 2003.
RASENACK, N.; HARTENHAUER, H.; MÜLLER, B.W. 2003. Microcrystals for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs. International Journal of Pharmaceutics, 254: 137–145.
UNITED STATES PHARMACOPOEIA (USP). 24 ed. Rockville: The United States Pharmacopeial Convention, 2000.
URBANETZ, N.A. 2006. Stabilization of solid dispersions of nimodipine and polyethylene glycol 2000. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 28: 67–76.
WONG, S.M.; KELLAWAY, I.W.; MURDAN, S. 2006. Enhancement of the dissolution rate and oral absorption of a poorly water soluble drug by formation of surfactant-containing microparticles. International Journal of Pharmaceutics, 317: 61–68.
