ÁREA: Química Tecnológica
TÍTULO: SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE AGUDA DE UM NOVO DERIVADO IMIDAZOLIDÍNICO - LPSF/MS-06
AUTORES: CARVALHO, M. S. (UFPE) ; PROTÁSIO, C. M (UFPE) ; LIMA, R. C (UFPE) ; SILVA, T. G (UFPE) ; LIMA, M. C. A. (UFPE) ; GALDINO, S. L. (UFPE) ; PITTA, I. R. (UFPE)
RESUMO: O presente trabalho teve por objetivo sintetizar e avaliar a toxicidade aguda em camundongos de um novo derivado imidazolidínico (LPSF/MS) potencialmente anticonvulsivante, na dose de 1000 mg/kg. O composto foi sintetizado e teve sua estrutura química caracterizada por métodos espectroscópicos convencionais. Os principais efeitos gerais observados foram piloereção, agitação, reação de fuga, aumento da freqüência respiratória, cuja intensidade foi diminuindo ao longo do experimento, conduzindo a uma prostração.
PALAVRAS CHAVES: toxicidade aguda, síntese, imidazolidina-2,4-diona
INTRODUÇÃO: Os métodos de medida de efeitos biológicos de moléculas são necessários para que se possam comparar as propriedades de diferentes substâncias, ou da mesma substância em circunstâncias diferentes. Esses requisitos são atendidos pelas técnicas de bioensaios, definidas como avaliação da concentração ou da potência de uma substância pela medida da resposta biológica que produz (DALE et al., 2004). Quando se trabalha com compostos de origem natural ou sintética, a seqüência usual do desenvolvimento farmacêutico continua a ser: 1) “Screening” primário farmacológico; 2) Avaliação farmacológico-toxicológica aguda secundária e terciária; 3) Avaliação farmacológico-toxicológica crônica; 4) Formulação de produtos; 5) Os vários estágios de triagens clínicas; e 6) Liberação para comércio e utilização terapêutica. Um novo fármaco só poderá ser empregado na terapêutica após estudos farmacológicos, toxicológicos e clínicos que comprovem sua eficácia e segurança de uso. Esses estudos se iniciam com a caracterização da atividade farmacológica em diversos modelos experimentais utilizando animais de laboratório, testes bioquímicos, órgãos isolados, cultura de células etc. Após essa caracterização, o produto deve ser formulado para dar início aos estudos toxicológicos em animais de laboratório, tendo fundamental importância a avaliação da toxicidade aguda.
MATERIAL E MÉTODOS: Para a síntese do derivado LPSF/MS-06 partiu-se de uma reação de N-alquilação da imidazolidina-2,4-diona com cloreto de alquila levando a formação do imidazolidina-2,4-diona alquilada em posição 3. Utilizou-se o hidróxido de sódio como catalisador. Em uma segunda etapa ocorre uma reação de condensação do intermediário imidazolidínico com o aldeído substituído, na presença de CH3ONa como catalisador, obtendo-se o derivado imidazolidínico (LPSF/MS-06). Para avaliação da toxicidade aguda foram utilizados camundongos machos adultos albinos Swiss Mus musculus pesando entre 20 e 30 g, provenientes do biotério do Departamento de Antibióticos – UFPE. Para realização do teste de efeitos gerais foi utilizado o método descrito por De Luca e colaboradores (1996) e Karbens e Behrens (1964). Os animais foram separados em grupos de 05, devidamente marcados, pesados e tiveram sua alimentação retirada 12 horas antes do início do experimento. Em cada grupo de 05 animais foi administrada individualmente, com intervalos de 10 minutos, por via intraperitoneal, uma suspensão contendo 1000 mg/kg de peso corporal do derivado LPSF/MS-06, ou apenas soro fisiológico para o grupo controle. Após a administração do derivado LPSF/MS-06, ou do soro fisiológico, os animais foram removidos para uma segunda gaiola, onde foram observados durante 60 minutos. Em seguida os animais foram observados em intervalos de 12 horas em 12 horas até que se completassem 48 horas. As observações experimentais foram registradas em fichas apropriadas.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A purificação do derivado imidazilidínico PLSF/MS-06 foi feita através de lavagens com etanol a quente, e sua identificação foi realizada através das características físico-químicas e análises espectroscópicas de RMN1H, IV e MS. As características físico-químicas: M.M. = 306; P.F. = 174-175°C; Rdt = 88,10 %; Rf = 0,5 (n-hex/AcOEt 7:3)
Na avaliação da toxicidade aguda os principais efeitos gerais observados foram piloereção, agitação, reação de fuga, aumento da freqüência respiratória, que ao longo do experimento foi diminuindo conduziu a uma prostração:
Efeitos toxicológicos observados na dose 1000 mg/kg
Composto LPSF/MS-06 Dose(1000 mg/kg)
EFEITOS OBSERVADOS
Tempo 1 -Piloereção, agitação, reação de fuga, aumento da freqüência respiratória, espasmos, movimentos estereotipados, diurese, postura em garras, ereção de cauda;diminuição da freqüência respiratória; sonolência (prostração); palidez
Tempo 2 -Contorções, aumento da freqüência respiratória, ereção de cauda, hiperatividade, tremores finos
Tempo 3 -Excitação, abaixamento de membros posteriores, excreção fecal, ereção de cauda
Tempo 4 -Reação de agressividade (ataque), hiperatividade
Tempo 5 -Distensão abdominal, ereção de cauda, hiperatividade, discreta exoftalmia, tremores finos, prostração.
CONCLUSÕES: O derivado da LPSF/MS-06 foi sintetizado e teve sua estrutura química comprovada estruturalmente através dos métodos espectroscópicos. Na avaliação de toxicidade aguda, realizada na dose de 1000 mg/kg, não foi verificado óbito nos animais, expressando baixa toxicidade.
AGRADECIMENTOS: CAPES, CNPq-PIBIC/UFPE
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: DALE, M.M.; RANG, H.P.; RITTER,J.M. Farmacologia. 5 ed. Elsevier. 2004.
THOMAS, G. Química medicinal uma introdução. 1 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
THENMOZHIYAL, J.C.; WONG, P.T.H.; ECHUI, W.K.; Anticonvulsivant activity of phenylmethylenehydantoins: a structure-activity relationship. J. Med. Chem, v. 47, p.1527-1535, 2004.
