ÁREA: Química Tecnológica
TÍTULO: A PRESENÇA DE INTERAÇÕES QUIMICAS NA PRÉ-FORMULAÇÃO DO MINOXIDIL EM CÁPSULAS
AUTORES: MELO, D. R. (UFG) ; BERRETA, M. O. (UFG) ; LIMA, E. M. (UFG) ; OLIVEIRA, S. B. (CEFET) ; ZAMPIERI, A. L. T. C. (UFG)
RESUMO: Minoxidil é um anti-hipertensivo vasodilatador periférico musculotrópico, pertencente às peperidinpirimidinas, apresentando efeito intenso e prolongado. É uma substância de baixo índice terapêutico, possuindo estreita margem de segurança, sendo de baixa dosagem e alta potência. Para avaliar os perfis de dissolução in vitro das cápsulas de minoxidil obtidas na presença de diferentes excipientes foram preparadas oito formulações contendo 10mg de minoxidil com diferentes excipientes. As interações observadas foram do tipo ligação cruzada nas formulações que continham Peg 4000, Carboximetilcelulose e PolivinilPirrolidona K-30, não mostrando liberação adequada ou mesmo não liberando o fármaco.
PALAVRAS CHAVES: minoxidil, ligação cruzada, excipientes
INTRODUÇÃO: De acordo com a RDC n° 354, substâncias de Baixo Índice Terapêutico são aquelas que a dose terapêutica é próxima da dose tóxica apresentando estreita margem de segurança. São classificadas em duas categorias. A primeira é classificada em fármacos de baixa dosagem e alta potência, que são fármacos de índice terapêutico estreito, utilizados normalmente em baixas dosagens onde a dose posológica usual é menor que 50mg e, portanto, a uniformidade do conteúdo em formas farmacêuticas em doses unitárias é imprescindível. Dentre os fármacos de baixa dosagem e alta potência, o Minoxidil é um anti-hipertensivo, vasodilatador periférico. É um potente vasodilatador musculotrópico (direto), pertence às peperidinpirimidinas, que atuam diretamente sobre a musculatura lisa vascular. A RDC 354 estabelece que sejam realizados os estudos de pré-formulação em cápsulas de fármacos de Baixo Índice Terapêutico pelas farmácias magistrais que desejam comercializá-los, no entanto, não comenta sobre as formas farmacêuticas líquidas desses fármacos. Na ausência desses estudos, muitas farmácias não estão comercializando as formas farmacêuticas sólidas indicadas na RDC n° 354, mas devido a não abrangência das formas farmacêuticas líquidas, algumas farmácias vêm manipulando os fármacos de BIT em soluções.Embora, não se possua ainda os estudos de pré-formulação de soluções de substâncias de baixo índice terapêutico para preparação magistral, o conhecimento prévio da compatibilidade entre fármacos e excipientes é imprescindível para o desenvolvimento e posterior manutenção da estabilidade dos medicamentos (ANSEL, 2000).
MATERIAL E MÉTODOS: Foram preparadas oito formulações contendo 10mg de minoxidil na presença de diferentes excipientes. A curva de calibração foi calculada. A dissolução foi realizada utilizando o aparato 2 (pá), 900ml de tampão fosfato monobásico 0,2M , pH = 7.2, 75 rpm, temperatura 37 ± 0,5 °C. As amostras foram analisadas de 3 em 3 min durante 15 min. (USP 30). Os resultados foram observados quanto ao percentual de fármaco liberado.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Formulação 1: Aerosil 1%, Celulose Microcristalina qsp foi reprovada no 1° e 2°estágios com 4 e 3 cubas abaixo de 80%, respectivamente, e nenhuma abaixo de 65%, passando para o 3° estágio e aprovada; Formulação 2: Aerosil 1%, Celulose Microcristalina 15% e Lactose qsp foi aprovada com todas as cubas acima de 80%; Formulação 3: Aerosil 1%, Amido 15% e Lactose qsp foi aprovada com todas as cubas acima de 80% ; Formulação 4: Aerosil 1%, Lauril Sulfato de Sódio 1% e Lactose qsp foi aprovada no 2° estágio com nenhuma das 12 cubas abaixo de 65%; Formulação 5: Aerosil 1%, Carboximetilcelulose 15% e Lactose qsp foi reprovada com todas as cubas abaixo de 65%; Formulação 6: Aerosil 1%, PVP K-30 15% e Lactose qsp foi reprovada com 4 cubas abaixo de 65%; Formulação 7: Aerosil 1%, PEG 4000 15% e Lactose qsp foi reprovada com 4 cubas abaixo de 65%; Formulação 8: Aerosil 1%, Amido 15% e Fosfato de Sódio qsp foi aprovada com todas as cubas acima de 80%. Foi observada forte interação e formação de reticulo na formulação 5, sugerindo interação cruzada entre o excipiente e a cápsula. Nas formulações 6 e 7 essas interações cruzadas apesar de mais fracas impediram a liberação total do fármaco. A melhor formulação foi a 3, tendo liberação média de 95%.
CONCLUSÕES: Apesar dos excipientes não apresentarem atividade farmacológica, verificou-se que estes afetam os processos de desagregação e dissolução, e consequente biodisponibilidade do fármaco. Fatores possíveis e observados, tais como interações fármaco-excipiente, invólucro-excipiente, excipiente-excipiente, entre outras ocorreram. Os melhores perfis de dissolução foram as formulações 2, 3 e 8.
AGRADECIMENTOS: Ao Dr. José Elizaine Borges e à Farmácia de Manipulação Biorgânica
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BRASIL. Resolução da Diretoria Colegiada. Nº 354, de 18 de dezembro de 2003. Dispõe sobre o estabelecimento de critérios adicionais de Boas Praticas de Manipulação de Medicamentos em Farmácias fixando os requisitos mínimos exigidos para a manipulação de formas farmacêuticas para uso interno de substancias de Baixo Índice Terapêutico, baixa dosagem e alta potencia. Disponível em http://www.anvisa.gov.br. Acesso em 12 de nov. de 2006.
ANSEL H. C., POPOVICH N.G., ALLEN Jr. L.V. Farmacotécnica. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos. Ed. Premier. São Paulo. 2000.
