ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: DERIVADO FLUORADO 5-BENZILIDENO-TIAZOLIDINÍCO (LPSF/GQ-57): SÍNTESE, CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
AUTORES: SILVA, J.C. (UFPE) ; SILVA, A.L. (UFPE) ; COSTA, L. D. S (UFPE) ; CASTRO, K.C (UFPE) ; PAULA, M. J. D (UFPE) ; SILVA, T. G (UFPE) ; LIMA, M. C. A (UFPE) ; GALDINO. S. L (UFPE) ; PITTA, I. R. (UFPE)
RESUMO: O presente estudo teve por objetivo sintetizar e avaliar a atividade antiinflamatória de um novo derivado da tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-57). Partindo da tiazolidina-2,4-diona o composto foi sintetizado com sucesso e através do modelo de air-pouch, apresentando 54% de redução PMNL induzido por carragenina.
PALAVRAS CHAVES: inflamação, cox/lox, air-pouch.
INTRODUÇÃO: Entre os mediadores que determinam a inflamação se destacam a participação de moléculas resultantes de duas vias metabólicas: a via das lipoxigenases (LOX) e a via das cicloxigenases (COX). Apesar de um grande arsenal de medicamentos com ação antiinflamatória já existentes, incluindo-se a nova geração dos seletivos para COX-2, o grande número de efeitos colaterais ainda prevalece. Recentes estudos têm demonstrado novas alternativas para a resolução dos efeitos adversos dos antiinflamatórios já existentes se direcionando para novos compostos com inibição dual das 5-lipoxigenase e cicloxigenase (ABADI et al., 2005). Dentre as substâncias que estão sendo ativamente investigadas como agentes antiinflamatórios se destacam as tiazolidinonas que são apontadas como potentes inibidores enzimáticos com amplas aplicações terapêuticas (BARROS-GARCIA et al., 2004). Deste modo, propomos a síntese de uma nova molécula da série 5-benzilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-GQ-57), partindo-se da tiazolidina-2,4-diona e determinamos suas características físico-químicas para posterior avaliação do potencial antiinflamatório. A metodologia adotada foi o protocolo experimental do Air-pouch induzido por carragenina. Este método tem sido mostrado como um excelente modelo de inflamação aguda, uma vez que, permite a participação de um grande número de mediadores pró-inflamatórios (KOO et al., 2005).
MATERIAL E MÉTODOS: Para a síntese do derivado LPSF/GQ-57 reagiu-se a tiazolidina-2,4-diona com o brometo de 3-fluor-benzil. Em seguida, foram adicionados, em um balão de fundo redondo o primeiro intermediário obtido, juntamente com o devido éster de Cope para a produção do derivado da série 5-benzilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona LPSF/GQ. Para a avaliação da atividade antiinflamatória foram utilizados camundongos machos e fêmeas albinos swiss (Mus musculus) com cerca de 60 dias de nascidos, pesando entre 25-30g, oriundos do Biotério do Departamento de Antibióticos da Universidade Federal de Pernambuco. Os animais foram separados em lotes (n=6). No primeiro dia de experimentação, injetou-se 2,5 mL de ar estéril no dorso do animal, repetindo o procedimento após 72 horas. No sétimo dia do ensaio experimental foi administrado o composto em estudo (LPSF/GQ-57) por via oral, em dose de 3mg/Kg. Após uma hora, foi injetado 1mL de solução de carragenina (1%) dentro da bolsa de ar, de modo a induzir o processo antiinflamatório. Decorridas 6 horas após a aplicação da carragenina, os animais foram eutanasiados. Em seguida, as bolsas foram lavadas com 3 mL de solução salina com EDTA 0,3% (v/v) como líquido de arraste. O exudato foi previamente diluído em solução de Turk, e então realizada a contagem dos leucócitos polimorfos nucleares (PMNL) em câmara de Newbauer.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A molécula sintetizada apresentou as seguintes características físico-químicas: C18H14FO4NS2; M. M.: 391,2; Rdt: 31%; Ponto de fusão: 206-7°C; Razão de frente: 0,30 n-hex:AcOEt 7:3. O derivado LPSF/GQ-57 foi obtido através de uma reação de N-alquilação, ou seja, substituição nucleofílica de segunda ordem (SN2) na posição 3 do núcleo tiazolidínico (FINKBEINER, 1965). E, como proposto por Cope e colaboradores (1941), seguida de reação de adição nucleofílica do tipo Michael na posição 5 do núcleo. Desta forma, os resultados obtidos na síntese do derivado da tiazolidina-2,4-diona nos permite verificar que os métodos utilizados conduzem a uma boa via de obtenção do composto citado. O estudo do efeito antiinflamatório do composto foi estimado em termos de percentual de inibição da migração de PMNL calculado de acordo com a seguinte equação: Atividade antiinflamatória (%)= [(n-n’)/n] x 100 (PALASKA et al., 2002). Como resultado obtido da avaliação biológica no teste do air pouch na dose de 3mg/kg o novo agente derivado da tiazolidina-2,4-diona LPSF/GQ-57 apresentou um percentual de inibição da migração celular reproduzido por carragenina de 54% em relação ao controle negativo.
CONCLUSÕES: O composto derivado da tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-GQ-57) foi sintetizado com sucesso e apresentou considerável reatividade em relação ao estímulo inflamatório induzido por carragenina através do modelo do bolsão de ar (Air Pouch).
AGRADECIMENTOS: CAPES-PIBIC/CNPq/UFPE.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: ABADI, A. H.; HEGAZY, G. H.; ZAHER, A. A. E. Synthesis of novel 4-substituted-7-trifluoromethylquinoline derivatives with nitric oxide releasing properties and their evaluation as analgesic and anti-inflammatory agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry. v.13, p. 5759–5765, 2005.
BARROS-GARCIA, F.J.; BERNALTE-GARCIA, A.; HIGES-ROLANDO, F.J.; LUNA-GILES, F.; MALDONADO-ROGADO, M.A.; VINUELAS-ZAHINOS, E. Synthesis, crystal structure, spectroscopic and magnetic properties of copper(II) complexes with 2-(2-pyridyl)imino-N-(2-thiazolin-2-yl)thiazolidine (PyTT). Inorganica Chimica Acta. v.357, p. 3574–3582, 2004.
COPE, A.C.; HOFMANN, C.M.; WYCKOFF,C.; HARDENBERGH, E. Condesation reactions. II. Alkylidene cyanoacetic and malonic esters. J. Am. Chem. Soc., v. 63, p. 3452-3456, 1941.
FINKBEINER, H. The carboxylation of hydantoins. J. Org. Chem., v. 30, p. 3414-3419, 1965.
KOO, H.J.; LIM, K.H.; JUNG, H.J.; PARK, E.H. Anti-inflammatory evaluation of gardenia extract, geniposide and genipin. Journal of Ethnopharmacology. v. 103, p. 496–500, 2006.
PALASKA, E.; SAHIN, G.; KELICEN, P.; DURLU, N. T.; ALTINOK, G. Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazides, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazole-3-thiones. Il Fármaco. v. 57, p. 101–107, 2002.
