ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE E AVALIAÇÃO ANTIMICROBIANA DO COMPOSTO 3-(3-CLOROBENZIL)-5-(4-NITROBENZILIDENO)-TIAZOLIDINA-2,4-DIONA
AUTORES: GOUVEIA, F. L. (UFPE) ; CARDOZO, R. J. M. (UFPE) ; SILVA, I. M. (UFPE) ; CAVALCANTI, N. C. T. (UFPE) ; CHIAPPETA, A. A. (UFPE) ; SENA, K. X. F. R. (UFPE) ; ALBUQUERQUE, J. F. C. (UFPE)
RESUMO: RESUMO: A química medicinal tem contribuído no melhor nível de saúde das pessoas, através da síntese de fármacos capazes de atuar contra novas infecções e microrganismos resistentes. As tiazolidinas, uma das classes de compostos mais estudadas no mundo, segundo a literatura, possuem diversas propriedades biológicas. O objetivo desse trabalho foi a obtenção de um derivado tiazolidínico com atividade antimicrobiana. O derivado 3-(3-clorobenzil)-5-(4-nitrobenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-245), foi sintetizado através de reações de N-alquilação e condensação no núcleo da tiazolidina-2,4-diona (Ju-32). A atividade antimicrobiana foi avaliada quantitativamente pelo método de difusão em disco de papel frente a nove microrganismos.
PALAVRAS CHAVES: palavras-chave: tiazolidina, tiazolidina-2,4-diona, atividade antimicrobiana.
INTRODUÇÃO: INTRODUÇÃO: As doenças infecciosas ainda são responsáveis por grande parcela da morbidade e mortalidade da população mundial. A resistência bacteriana acarreta um grande aumento nos custos diretos e indiretos de medicamentos envolvidos no tratamento das infecções, que se tornam mais severas e prolongadas, aumentando assim o tempo de internação e o afastamento do paciente de suas atividades. A síntese de fármacos vem contribuindo decisivamente para a evolução da terapêutica, através do uso de novas metodologias sintéticas e dos estudos relação estrutura-atividade. A química medicinal permite também a otimização de fármacos já existentes. A modelagem molecular faz parte dessa nova divisão da química que veio revolucionar tanto os novos conhecimentos como também aqueles adquiridos em outras épocas. Assim, é possível aumentar uma determinada atividade biológica e reduzir efeitos adversos. (KOROLKOVAS et al., 1988). Os compostos tiazolidínicos são conhecidos na literatura pelo seu importante arsenal terapêutico e por possuírem propriedades com amplo espectro de ação (SALAMA et al., 1990; BONDE et al., 2004; Allen et al., 2004; MONTANARI et al., 2004). Várias reações têm sido descritas sobre tiazolidinonas, porém duas delas são bastante exploradas estas reações são N-alquilação e condensação. A N-alquilação ocorre quando a tiazolidina-2,4-diona ou seus derivados são convertidos em sais, permitindo a reação com haletos de alquila ou arila. As reações de condensação na posição cinco do anel tiazolidínico, acontecem quando aldeídos aromáticos são utilizados. Devido a essas importantes informações foi planejada a síntese de mais um novo derivado dessa classe de compostos e testada sua atividade antimicrobiana.
MATERIAL E MÉTODOS: MATERIAIS E MÉTODOS: O composto 3-(3-clorobenzil)-5-(4-nitrobenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-245) seguiu a rota sintética partindo da tiazolidina-2,4-diona (LIBERMAN et al., 1948) obtida pela reação da tiouréia e ácido monocloroacético em meio aquoso sob refluxo. Em seguida foram realizadas duas etapas: A primeira etapa foi à reação da tiazolidina-2,4-diona com o brometo de 3-clorobenzil, usando hidróxido de potássio e metanol para formar o composto 3-(3-clorobenzil)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-234). Na etapa seguinte, esta substância foi solubilizada em etanol sendo adicionada piperidina lentamente, com posterior agitação durante 15 minutos. A seguir foi acrescentado o reagente 4-nitrobenzaldeído e deixado sob refluxo, à temperatura de 76°C até o término da reação (6:00h). A atividade antimicrobiana foi verificada pelo método de difusão em disco de papel (BAUER et al., 1966), frente às bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, álcool-ácido resistentes e levedura. Discos de papel (Whatman nº 2) de 6 mm foram impregnados com 20 L de uma solução a 15 000 g/mL das substâncias em estudo, dissolvidas em dimetilsulfóxido (DMSO) e colocados sobre a superfície do meio semeado com os microrganismos-teste. Como padrões foram utilizados os produtos antimicrobianos existentes no comércio o Cetoconazol (Neoquímica), para fungos e leveduras e Cefalexina (Eurofarma), para bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Esses fármacos foram usados nas mesmas concentrações das substâncias testadas. Os resultados foram avaliados pela medição do diâmetro do halo de inibição do crescimento microbiano, formado em volta do disco. O teste controle foi realizado com discos embebidos em apenas em DMSO.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: RESULTADOS E DISCUSSÃO: O composto 3-(3-clorobenzil)-5-(4-nitrobenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Fig. 1), apresentou as seguintes constantes físico-químicas:
Rendimento: 25,5%; PF: 141-142º C; Rf: 0,47 (Hexano/ Diclorometano; 1,3: 1,0). O produto sintetizado foi cristalizado em etanol.
Os resultados da avaliação antimicrobiana dos produtos sintetizados foram comparados com os fármacos padrões utilizados. A tiazolidina-2,4-diona (Ju-32) não apresentou atividade frente aos microrganismos testados, pois as carbonilas das posições 2 e 4 do anel tiazolidínicos não favorecem este item. Porém quando um substituinte foi colocado na posição 3 do anel, o intermediário formado, 3-(3-clorobenzil)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-234), apresentou halos de inibição para S. aureus (11 mm), M. luteus (13mm), B. subtilis (10 mm); M. smegmatis (16 mm) e C. albicans (10 mm). De acordo com estes resultados e para melhorar a atividade antimicrobiana do composto sintetizado, foi planejada outra reação através de uma nova substituição na posição 5 do núcleo tiazolidínico, pelo grupamento 5-nitrobenzilideno. Contudo, o composto formado, 3-(3-clorobenzil)-5-(4-nitrobenzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (Ju-245), apresentou uma redução de inibição para o S. aureus (9 mm) e uma ausência de atividade para os demais microrganismos.
CONCLUSÕES: CONCLUSÕES: A partir dos resultados obtidos, constatamos que o método sintético utilizado foi adequado para a reação, cujo rendimento e tempo reacional foram satisfatórios. Com relação à atividade antimicrobiana, foi observado que a introdução de um grupo 3-clorobenzil, na posição 3 do núcleo heterocíclico da tiazolidina-2,4-diona, promoveu atividade antimicrobiana ao composto obtido. Porém a nova alteração na posição 5 do núcleo tiazolidínico, pelo grupamento 4-nitrobenzilideno, acarretou uma redução significativa na inibição de crescimento dos microrganismos.
AGRADECIMENTOS: AGRADECIMENTOS: À FACEPE pelo suporte financeiro.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ALLEN, S.; NEWHOUSE, B.; ANDERSON, A. S.; FAUBER, B.; ALLEN, A.; CHANTRY, D.; EBERHARDT, C.; ODINGO, J.; BURGESS, L. E. 2004. Discovery and SAR of trisubstituted thiazolidinones as CCR4 antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 14, 1619–1624.
BAUER, A. W.; KIRBY, W.M.M.; SHEVIS, J.C.; TURCK, M. 1966. Antibiotic susceptibily testing by a standardized single disc method. Amer. J. Clin. Pathol., v. 45, p. 493-496.
BONDE, C. G.; GAIKWAD, N. J. 2004. Synthesis and preliminary evaluation of some pyrazine containing thiazolines and thiazolidinones as antimicrobial agentes. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12, 2151-2161.
KOROLKOVAS, A.L; BURCKHALTER, J.H. 1982. Química Farmacêutica, Rio de
Janeiro, Ed. Guanabara Dois, p.783.
LIBERMANN, D.; HIMBERT, J.; HENGL, L. 1948. La thiazolidione, point de depart d’une synthése des acides thiopyruviques et thioglyoxyliques substituées. Bull. Soc. Chim. Fr, 11-12: 1220-1224.
MONTANARI, M.L.C.; ANDRICOPULO, A.D.; MONTANARI, C.A. 2003. Calorimetry and structure–activity relationships for a series of antimicrobial hydrazides. Thermochimica Acta.
SALAMA, H.M.; LABOUTA, I.M.; MOUSTAFA, M.A. 1990. Synthesis and in vitro
antimicrobial evaluation of some 5-substituted-3-phenacylthiazolidine-2,4-diones. Alex. J. Pharm. Sci., v. 4, n. 1, p. 44-46.
