ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIINFLAMATÓRIA DO LPSF/GQ-39 : UM NOVO DERIVADO TIAZOLIDÍNICO 3,4-DISSUBSTITUÍDO
AUTORES: MAGALHÃES, L. R. (UFPB) ; LINS E LINS, T. U. (UFPE) ; COSTA, P. C. V. (UFPE) ; SITÔNIO, M. M. (UFPE) ; SANTOS, E. (UFPE) ; BARROS, C. D. (UFPE) ; SILVA, T. G. (UFPE) ; BARBOSA-FILHO, J. M. (UFPB) ; LIMA, M. C. A. (UFPE) ; GALDINO, S. L. (UFPE)
RESUMO: As condições patológicas da inflamação acometem grande parte da população. Os fármacos tradicionais apresentam importantes efeitos colaterais, o que torna a busca por novos fármacos capazes de minimizar o processo inflamatório um objeto de estudo de interesse mundial. Após a síntese, purificação e comprovação estrutural, o novo derivado tiazolidínico LPSF/GQ-39 foi submetido à avaliação da atividade antiinflamatória através do modelo experimental de inflamação aguda “air pouch” induzido por carragenina. A resposta antiinflamatória obtida foi equiparável ao fármaco Piroxicam, padrão utilizado.
PALAVRAS CHAVES: antiinflamatório, tiazolidínico, air pouch.
INTRODUÇÃO: A inflamação representa um processo de defesa orgânica a qualquer dano tecidual. Trata-se de processo complexo, que envolve uma grande variedade de células do sistema imune, bem como os mediadores químicos produzidos por essas células. Tais mediadores estão relacionados com fenômenos indesejáveis como dor, migração de neutrófilos, vasodilatação periférica e aumento de temperatura corporal. Portanto, os tratamentos disponíveis para combater o processo inflamatório vêm sendo largamente estudados com o objetivo de desenvolver a síntese de novas moléculas capazes de diminuir a inflamação. Os antiinflamatórios não esteroidais (AINES) tornaram-se, então, uma das classes de drogas mais utilizadas em todo o mundo (MAMUK et al., 2007). Porém, o bloqueio das enzimas ciclooxigenases (COX), mecanismo de ação dos AINES, promove graves efeitos colaterais. Neste contexto, tentando diminuir os efeitos colaterais, novas drogas vêm sendo desenvolvidas baseadas em novos alvos terapêuticos. Dentre eles estão os inibidores da enzima óxido nítrico sintase induzida (iNOS) (MENEGAZZI et al., 2005) e os inibidores duais 5-Lipooxigenase/2-Cliclooxigenase (CHARLIER et al., 2003). O LPSF/GQ-39 é uma nova molécula da classe das tiazolidinonas candidata à fármaco antiinflamatório. Nesta perspectiva, o objetivo deste trabalho foi sintetizar o LPSF/GQ-39 e a avaliar sua atividade antiinflamatória aguda.
MATERIAL E MÉTODOS: A síntese do LPSF/GQ-39 foi realizada através da reação inicial entre a tiazolidina-2,4-diona com o cloreto de 4-fenil-benzil, resultando na tiazolidina-2,4-diona substituída. Em seguida, a tiazolidina-2,4-diona substituída sofreu a adição nucleofílica com um éster ciano acrilato de etila, fornecendo o composto LPSF/GQ-39. Após devidamente purificado, sua estrutura foi confirmada através de IV e RMN1H e em seguida submetida ao teste de atividade antiinflamatória. Para tanto, foram utilizados camundongos machos albinos Swiss (Mus musculus), com cerca de 60 dias, com peso variando de 25 a 30 g, provenientes do biotério do Departamento de Antibióticos da UFPE. O modelo experimental utilizado foi o “air pouch”, o qual é realizado em sete dias. No primeiro e no quarto dias, foram injetados no dorso do animal 2,5 mL de ar estéril para a formação de um "bolsão". No sétimo dia, com os animais em jejum de 8 horas, foram administrados por via oral LPSF/GQ-39, na dose de 3 mg/Kg para o grupo tratado, soro fisiológico para o grupo controle e Piroxicam na dose de 3 mg/Kg para o grupo padrão. Uma hora após a administração do LPSF/GQ-39 os animais recebem injeção de carragenina 1% (p/v) diretamente no bolsão formado. Após seis horas, os animais foram sacrificados e o exsudato existente no bolsão, resultante da inflamação induzida por carragenina, foi aspirado com auxílio de 3 mL de solução salina - EDTA 0,3% (v/v). O exsudato foi diluído em solução de Turk, sendo então realizada a contagem de Leucócitos Polimorfonucleares (PMNL), em câmara de Neubauer. O percentual de atividade antiinflamatória foi obtido mediante a redução do número de PMNL entre os grupos tratados e controle. Os resultados obtidos foram analisados por teste de variância ANOVA One Way e foram significativos (p<0,05).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os percentuais de inibição de migração de PMNL podem ser observados na tabela 1. Dentre os PMNL, os neutrófilos são as principais células envolvidas na defesa à infecções agudas causadas por bactérias e fungos. Embora eles tenham um efeito protetor, o dano observado nos tecidos em casos de artrite reumatóide, glomerulonefrite, vasculites e colite ulcerativa são, em parte, devido ao acúmulo destas células. Sua migração durante uma resposta inflamatória, resulta principalmente da liberação de fatores quimiotáticos para neutrófilos, que induzem a adesão e transmigração das células para o espaço extravascular (DAL SECCO et al., 2003). Os resultados sugerem que fatores quimiotáticos para PMNL foram, de alguma forma, diminuídos pelo LPSF/GQ-39. Dentre os possíveis mecanismos de ação, estão incluídos a inibição da COX-2, inibição dual de LOX-5/COX-2, inibição da iNOS e ainda ação sobre os receptores PPAR-α, cuja transdução metabólica age sobre o NF-κB inibindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias. São necessários estudos específicos para elucidar o mecanismo de ação do novo derivado tiazolidinônico LPSF/GQ-39.
CONCLUSÕES: O derivado tiazolidínico 2,5-dissubstituído LPSF/GQ-39 apresentou uma atividade antiinflamatória promissora, uma vez que em concentração molar menor em relação ao padrão utilizado, apresentou, no teste do “air pouch”, resultados equiparáveis. Estes resultados estimulam o estudo farmacológico mais detalhado do novo derivado, para elucidação do mecanismo de ação, bem como a síntese e avaliação biológica de novos derivados dessa série.
AGRADECIMENTOS: PRONEX, CNPq-PIBIC-UFPE
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: CHARLIER, C., MICHEAUX, C. 2003. Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs. European Journal of Medicinal Chemistry, 38: 645-659.
DAL SECCO, D., PARON, J. A., OLIVEIRA, S. H. P., FERREIRA, S. H., SILVA J. S., and CUNHA, F. Q. 2003. Neutrophil migration in inflammation: nitric oxide inhibits rolling, adhesion and induces apoptosis. Received 12 June 2003; received in revised form 23 October 2003.
MAMUK, S.; MELLI, M. 2007. Effect of aspirin, paracetamol and their nitric oxide donating derivatives on exudate cytokine and PGE2 production in zymosan-induced air pouch inflammation in rats. Received 21 April 2006; received in revised form 11 January 2007; accepted 16 January 2007, available online 1 February 2007.
MENEGAZZI, M., DI PAOLA, R., MAZZON, E., MUIÀ, C., GENOVESE, T. CRISAFULLI, C., SUZUKI, H., CUZZOCREA, S. 2005. Hypericum perforatum attenuates the development of carrageenan-induced lung injury in mice. Free Radical Biology & Medicine, 40: 740-753.
