ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE E AVALIAÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA DE NOVO DERIVADO DA SÉRIE 5-ARILIDENO-3-(3-CLORO-BENZIL)-TIAZOLIDINA-2,4-DIONA (LPSF/TA-06)
AUTORES: BARROS, C. L. (UFPE) ; SOUZA, T. R. C. L. (UFPE) ; MOURA, S. L. (UFPE) ; OLIVEIRA, T. B. (UFPE) ; SILVA, T. G. (UFPE) ; LIMA, M. C. A. (UFPE) ; GALDINO, S. L. (UFPE) ; PITTA, I. R. (UFPE)
RESUMO: Os receptores PPARs apresentam um importante papel fisiológico no processo inflamatório. A síntese de moléculas que atuarem como ligantes destes receptores apresentam como candidatas a moléculas antiinflamatórias. Neste contexto, as tiazolidinas destacam-se como promissores ligantes dos receptores PPARs. Este trabalho teve como objetivo sintetizar e avaliação da atividade antiinflamatória de novo derivado clorado da série 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA-06), apresentando uma inibição da migração leucócitos no modelo do bolsão de ar de 41,93%.
PALAVRAS CHAVES: inflamação, tiazolidina-2,4-diona, receptores ppars.
INTRODUÇÃO: A inflamação é um processo complexo e dinâmico iniciado pelo corpo em resposta a ferimento ou à infecção do tecido. A via Clássica prossegue através da liberação seqüencial de mediadores, isso conduz a vaso dilatação e ao aumento do fluxo sanguíneo, produzindo a acumulação de fluido (exudato), e a ativação de neuro sensores causando dor às fibras que causam os sinais clássicos e agudos da inflamação calor, rubor, edema, e a dor (VANE e BOTTING, 1998).Uma importante via de combate ao processo inflamatório é a mediada pelos receptores ativadores da proliferação dos peroxissomos (PPARs). Todas as isoformas de PPARs podem participar no regulamento de respostas inflamatórias, estes receptores nucleares de hormônio têm um papel na modulação da intensidade, duração, e conseqüências de eventos inflamatórios, as principais formas são PPARα e PPARγ. O PPARγ atua no controle da inflamação, modulando a produção de mediadores inflamatórios, tais como o fator de necrose tumoral -α (TNF-α), interleucina-1b (IL-1b), IL-6. Recentemente, o papel fisiológico das tiazolidinas (TZD) vem sendo destacado sobre esse receptor (MORAIS et al., 2006; BOKYUNG et al., 2006). Contudo, a maioria dos antiinflamatórios proporciona efeitos adversos, para solucionarmos este problema lançamos mão do Bioisosterísmo, que é uma estratégia da Química Medicinal para a síntese racional de novos fármacos. A ligação dos compostos deve ser completamente conhecida, a estrutura química e seu mecanismo de ação bem decifrado incluindo conhecimento do grupo farmacofórico (LIMA e BARREIRO, 2005).
MATERIAL E MÉTODOS: O derivado em estudo foi obtido a partir da reação de N-alquilação da tiazolodina-2,4-diona com cloreto de 3-cloro-benzil. O intermadiário N-alquilado LPSF/TA-34 reage com o Éster de Cope metoxilado conduzindo ao derivado LPSF/TA-06. A avaliação da atividade antiinflamatoria foi realizada com o modelo do bolsao de ar (air pouch), usando a carragenina como indutor da inflamação e uma pre administração do LPSF/TA-06 na dose de 3mg/Kg (KHANUM et al., 2004).
RESULTADOS E DISCUSSÃO: A molécula sintetizada apresentou a seguintes características físico-químicas: F. M.: C18H14O3NSCl; M.M.: 359,5 g/mol; Rdt: 72 %; P.F.: 123-126 °C; Rf= 0,8 n-hex/AcOEt 7:3. O derivado LPSF/TA-34 foi obtido através de uma reação de N-alquilação (FINKBEINER, 1965). E o derivado LPSF/TA-06 foi obtido por reação de adição nucleofílica do tipo Michael na posição 5 do núcleo. Sendo a metodologia de síntese considerada satisfatória visto a obtençao de um rendimento de 72%. O estudo da avaliação antiinflamatório do composto foi estimado em termos de percentual de inibição da migração de LPMN calculado de acordo com a seguinte equação: Atividade antiinflamatória (%)= [(n-n’)/n] x 100 (PALASKA et al., 2002). Como resultado obtido da avaliação biológica no teste do bolsão inflamatório na dose de 3mg/Kg o novo agente tiazolidinico LPSF/TA-06 apresentou um percentual de inibição da migração celular frente a indução por carragenina de 41,93% em relação ao controle negativo.
CONCLUSÕES: O composto derivado da tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA-06) foi sintetizado com sucesso e apresentou considerável reatividade em relação ao estímulo inflamatório induzido por carragenina através do modelo do bolsão de ar (Air Pouch).
AGRADECIMENTOS:
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: FINKBEINER, H. 1965, The carboxylation of hydantoins. J. Org. Chem., v. 30, p. 3414-3419.
PALASKA, E.; SAHIN, G.; KELICEN, P.; DURLU, N. T.; ALTINOK, G. 2002, Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazides, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazole-3-thiones. Il Fármaco. v. 57, p. 101–107.
VANE, J.R. BOTTING, R.M. 1998, Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflamatory drugs. The American Journal of Medicine, v. 104, n. 3 A.
MORAES,LEONARDO A. LAURA PIQUERAS, DAVID BISHOP-BAILEY. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors And Inflammation Pharmacology & Therapeutics 110 371 – 385.
BOKYUNG SUNG , SEONGJOON PARK , BYUNG PAL YU , HAE YOUNG CHUNG . 2006 Amelioration Of Age-Related Inflammation And Oxidative Stress By PPARActivator: Suppression Of Nf-Kb By 2,4-Thiazolidinedione. Experimental Gerontology Xx 1–10.
LIMA, L. M.; BARREIRO, E. J. 2005, Bioisosterism: A Useful Strategy For Molecular Modification And Drug Design. Current Medicinal Chemistry, 12, 23-49.
KHANUM, S.A.; SHASHIKANTH, S. AND A.V. 2004, Deepak. Synthesis And Anti-Inflammatory Activity Of Benzophenone Analogues. Bioorganic Chemistry. Vol.32, P 211-222.
