ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTICÂNCER DE UM NOVO DERIVADO TIAZACRIDÍNICO (LPSF/AC-06)
AUTORES: GALDINO-PITTA, M.R. (UFPE) ; SILVA, T.G. (UFPE) ; LIMA, M.C.A. (UFPE) ; GALDINO, S.L. (UFPE) ; PITTA, I.R. (UFPE)
RESUMO: Devido às notáveis propriedades antineoplásicas dos derivados tiazacridínicos, agentes cujo mecanismo de ação proposto é que agir por intercalação no DNA, este trabalho visou a síntese de um novos derivado tiazolidínico da acridina a partir de uma reação de adição do tipo Michael com um éster de cianoacrilato. A comprovação estrutural de LPSF/AC-06 foi realizada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN1H). A atividade antitumoral in vivo do composto (LPSF-AC-06) foi avaliada frente ao tumor sólido Sarcoma 180.
PALAVRAS CHAVES: tiazacridina, anticâncer, sarcoma 180
INTRODUÇÃO: O câncer representa um problema de saúde pública tanto em países desenvolvidos como naqueles que estão em desenvolvimento. Em 2005, 7,6 milhões de pessoas morreram de câncer no mundo, correspondendo a 13,1% das causas de morte. Estima-se que as mortes devido ao câncer tendem a aumentar: 9 milhões em 2015, e 11,4 milhões em 2030 (OMS, 2007). Atualmente, o câncer se constitui na segunda causa de morte por doença, no Brasil (INCA, 2007). Os derivados acridínicos são conhecidos por apresentarem um amplo espectro de atividades biológicas, como atividades antimicrobiana, antitripanossomal (BONSE et al., 1999), antileishmanial, antimalárico (GIRAULT et al., 2000) e, sobretudo, antineoplásica (BELMONT et al., 2007}. O desenvolvimento de moléculas capazes de interagir com o DNA nuclear em uma seqüência específica do mesmo desempenha um importante papel no tratamento do câncer. Os derivados tiazacridínicos, descobertos e desenvolvidos no Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos – LPSF/GPIT/UFPE – têm sido apontados como fortes candidatos a fármacos com atividade antineoplásica devido a sua habilidade de ligar-se ao DNA, intercalando-se entre os pares de bases e bloqueando as enzimas topoisomerase I e II (importantes na divisão celular) (LERMAN, 1961; 1963). Esses mecanismos interferem na estrutura e na integridade funcional do genoma para alterar ou impedir o processo vital da progressão celular, promovendo a morte da célula cancerígena. Este trabalho teve como objetivo a síntese, determinação das características físico-químicas, comprovação estrutural e avaliação da atividade antitumoral e toxicológica do derivado LPSF/AC-06 frente ao tumor sólido Sarcoma 180.
MATERIAL E MÉTODOS: O LPSF/AC-06 foi obtido sinteticamente a partir de sete etapas. Inicialmente, obteve-se a tiazolidina-2,4-diona por uma reação de ciclização da tiouréia com o ácido cloroacético. Numa segunda etapa, a tiazolidina reagiu com o cloreto de 4-bromo-benzila através de uma reação de N-alquilação. Paralelamente, obteve-se a 9-metil-acridina LPSF/AC-1 a partir da difenilamina. A síntese da acridina-9-carboxaldeído LPSF/AC-2 foi realizada por uma reação de oxidação, através da utilização de um agende oxidante específico, o clorocromato de piridínio (PCC). A obtenção do éster 2-ciano-3-(acridin-9-il-metileno)-acrilato de etila LPSF/IP-29 foi realizada segundo pela condensação de Knoevenagel em presença de piridina como catalisador. Finalmente, a 3-(4-bromo-benzil)-tiazolidina-2,4-diona LPSF/CR-1 através de uma reação de adição do tipo Michael com o acrilato LPSF/IP-29 conduz ao novo derivado tiazacridínico LPSF/AC-6. O composto sintetizado foi submetido a testes de atividade antitumoral, utilizando o sarcoma 180. Foram utilizados camundongos albinos swiss (Mus musculus) machos adultos com cerca de 60 dias de nascido, pesando entre 28 e 35g. A terapêutica foi iniciada após 48 horas da intervenção cirúrgica, por um período de 8 dias. A dose diária estipulada in vivo foi de 50 mg/kg obtida a partir da DL50.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: O exame macroscópico da massa tumoral no grupo tratado apresentou-se sem infiltração ou aderência, com aspecto hemorrágico e formação de pequenos trombos na dose administrada de 50 mg/kg. A média do peso dos tumores controle foi de 1,6985g e dos tratados de 0,4719, apresentando uma redução da massa tumoral de 72,27%. A elucidação estrutural do produto descrito foi realizada por espectroscopia de ressonância nuclear de hidrogênio (RMN1H). Características físico-químicas: C24H15N3SO4, M.M = 441, Rdt: 60%, Ponto de Fusão: 238-240ºC, Rf: 0,57 em sistema eluente n-hexano/AcOEt 6:4.
CONCLUSÕES: Na tentativa de desenvolver fármacos anticancerígenos mais potentes e com menor toxicidade, elaboramos a síntese do composto tiazacridínico LPSF/AC-06. Levando em consideração as importantes propriedades anticancerígenas das tiazacridinas, associamos, além da propriedade intercaladora no DNA, a contribuição do anel tiazolidínico. O composto sintetizado foi submetido a testes de atividade antitumoral in vivo indicando uma importante atividade inibitória sobre o crescimento das células tumorais.
AGRADECIMENTOS: CAPES/CNPq-PIBIC-UFPE/FINEP
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: BELMONT, P., BOSSON J., GODET T., TIANO, M., Acridine and acridone derivatives, anticancer properties and synthetic methods: where are we now? Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, v. 7, p. 139-169, 2007.
BONSE, S., SANTELLI-ROUVIER, C., BARBE, J., KRAUTH-SIEGEL, RL., Inhibition of Trypanosoma cruzi trypanothione reductase by acridines: kinetic studies and structure-activity relationships. J. Med Chem., v. 42, p. 5448-5454, 1999.
GIRAULT, S., GRELLIER, P., BERECIBAR, A., MAES, L., MOURAY, E., LEMIÈRE, P., DEBREU, MA., DAVIOUD-CHARVET, E., SERGHERAERT, C., Antimalarial, antitrypanosomal, and antileishmanial activities and cytotoxicity of bis(9-amino-6-chloro-2-methoxyacridines): influence of the linker. J. Med Chem., v.43, p. 2646-2654, 2000.
INCA - http://www.inca.gov.br/regpop/2003/, consulta realizada em 15 de junho de 2007.
LERMAN, L.S., Strutural considerations of the interaction of DNA and acridines. J. Mol. Biol., v. 3, p. 18-30, 1961.
LERMAN, L.S., The structure of the DNA – acridine complex. Proc Nati. Acad. Sci. USA,v. 49, p. 94-102, 1963.
WHO - http://www.who.int/cancer/en/, consulta realizada em 15 de junho de 2007.
