ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE INIBITÓRIA ENZIMÁTICA DE NOVOS DERIVADOS IMIDAZOLIDÍNICOS TRISSUBSTITUÍDOS
AUTORES: SANTOS L C, VASCONCELOS I B, SOUZA N F , MAGALHãES L R, UCHôA F T, SILVA T G, LIMA M C A, GALDINO S L, PITTA I R
DEPARTAMENTO DE ANTIBIóTICOS - CCB - UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO - RECIFE – PE
E-MAIL:LEILACABRAL@YAHOO.COM.BR
RESUMO: Dois derivados 2-tioxo-imidazolin-4-onas-2,3,5-trissubstituídos (LPSF NNS32 e LPSF NNS53) foram sintetizados com a finalidade de se obter uma nova classe de inibidores da COX-2. A rota sintética de obtenção partiu da 2-tiohidantoína, seguida de uma reação de adição em 5, uma N-alquilação em 3 e finalmente uma S-alquilação na posição 2 da molécula. Os compostos obtidos foram caracterizados estruturalmente por RMN. O estudo da atividade de inibição enzimática in vitro destas moléculas demonstrou que ambas inibem as enzimas COX-1 e -2, sendo útil não só como ferramenta farmacológica de investigação da fisiopatologia da COX, mas também como protótipos de terceira geração para o desenvolvimento de drogas singulares no tratamento de doenças associadas à COX, tais como as inflamatórias e câncer.
PALAVRAS CHAVES: s-alquilação, imidazolidinonas, cox-2
INTRODUÇÃO: Inicialmente, o design de inibidores COX-2 seletivos objetivavam o desenvolvimento de fármacos antiinflamatórios (NSAIDs) com efeitos colaterais reduzidos em níveis renais e gástricos. Mais recentemente, uma superexpressão da COX-2 foi demonstrada em vários tipos de câncer, na angiogênese e em doenças neurodegenerativas, tais como doenças de Alzheimer e Parkinson. Do ponto de vista estrutural, grande parte dos inibidores seletivos da COX-2 são formados por heterociclos ou carbociclos diarílicos vicinais. Geralmente o heterociclo é um anel de cinco membros tais como tiofeno, oxazol, pirazol, furanona, tiazol, pirrol ou imidazol (LEVAL et al., 2001). Recentemente, fármacos 1,2-diarílicos foram retirados do mercado por apresentarem efeitos cardiovasculares, o que levantou o interesse em se projetar novos protótipos de derivados do tipo 1,2-diarílicos. Neste trabalho, foi desenvolvida a síntese e a potência inibitória da COX de derivados 2-tioxo-imidazolin-4-onas-2,3,5-trissubstituídos.
MATERIAL E MÉTODOS: A síntese iniciou pela obtenção dos intermediários 5-benzilideno-2-tioxo-imidazolidin-4-onas através de uma reação de adição nucleofílica do tipo Michael. A seguir foram obtidos os compostos 5-benzilideno-3-benzil-2-tioxo-imidazolidin-4-onas através de uma reação de N-alquilação, e por último a obtenção dos compostos finais LPSF NNS32 e LPSF NNS53 por uma reação de S-alquilação, ambas a partir de haletos de alquila. Estes derivados tiveram suas estruturas comprovadas pelo método espectroscópico de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN 1H). A avaliação da atividade inibitória enzimática foi realizada pelo método colorimétrico, em 590 nm (KULMACZ e LANDS, 1983), onde foram utilizadas as enzimas COX-1 e COX-2 (ovina, Cayman Chemical), cujas atividades foram monitoradas pela oxidação do composto N-N-N’-N’-tetrametil-p-fenilenodiamino. Em placa leitora ELISA foram avaliados, em duplicata, um grupo padrão para leitura (branco), um grupo controle e o grupo teste contendo os compostos LPSF NNS32 e 53 nas doses de 0,01, 1 e 100 microM. Os valores obtidos foram avaliados estatisticamente pelo Origin 7.0 (ANOVA) e expressos como percentual dos valores dos grupos controles.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Os compostos obtidos apresentaram as seguintes características: LPSF NNS32 (P.F. 130-132ºC e Rdt 57%) e LPSF NNS53 (P.F. 220ºCdec.e Rdt 67%). Os dados espectroscópicos de RMN1H encontram-se abaixo:
Foi observado que ambos os compostos inibiram a COX-1 nas doses testadas, entretanto apenas o LPSF NNS32 inibiu a COX-2, e que a dose não interferiu na inibição da enzima, obtendo-se a resposta máxima na concentração mais baixa utilizada. Os resultados são consistentes com os estudos in vivo de avaliação de atividade antiinflamatória realizados por SANTOS e colaboradores (2005), onde compostos desta mesma série apresentaram atividade antiinflamatória.
CONCLUSÕES: Neste trabalho foi apresentado o desenvolvimento de uma nova série de imidazolidinonas como novos inibidores potenciais da COX-2. Os novos compostos sintetizados foram testados na inibição das enzimas COX-1 e COX-2, revelando uma inibição preferencial da COX-1, nas doses testadas, sendo um indício de que pequenas modificações moleculares podem levar a compostos seletivos para COX-2. Para otimizar e aumentar a seletividade sobre a COX-2 estudos de modelagem molecular estão em andamento.
AGRADECIMENTOS:CNPq, CAPES
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA:LEVAL X, DELARGE J, DEVEL P, NEVEN P, MICHAUX C, MASEREEL B, PIROTTE B, DAVID L, HEROTIN Y, DOGNÉ J M. Prostaglandins, Leukotrienes and essential fatty acids 64: 211-216, 2001.
KULMACZ R J, LANDS W E M. Prostaglandins 25: 531-540, 1983.
SANTOS L C, UCHÔA F D T, MOURÃO R H V, SILVA T G, LIMA M C A, GALDINO S L, PITTA I. R. Synthesis and Anti-inflammatory activity of some new S-alkylated arylidene-thioxo-imidazolinones. Heterocyclic Communications 11(5): 433-440, 2005.