ÁREA: Química Orgânica
TÍTULO: SÍNTESE DE COMPOSTO TIAZOLIDÍNICOS SUBSTITUÍDOS POR ENXOFRE NA POSIÇÃO 4 DO ANEL HETEROCÍCLICO
AUTORES: CUNHA, C. M. P. 1; PEIXOTO, M. S. 1; GOUVEIA, F. L. ¹; SILVA, I. M. ¹; ALBUQUERQUE,
J. F. C.1
1.DEPARTAMENTO DE ANTIBIóTICOS DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO-UFPE
( CRISCUNHA83@YAHOO.COM.BR)
RESUMO: Compostos tiazolidínicos destacam-se por suas propriedades farmacológicas. Por isso a Química Medicinal tem dado importância fundamental a esse grupo de substâncias visando encontrar novos produtos com atividade biológica na cura de determinadas doenças. O composto indicado foi sintetizado em duas etapas: através da reação da tiazolidina-2,4-diona com Reativo de Lowessen em meio inerte, obtendo um intermediário substituído por enxofre na posição 4 do anel heterocíclico. Outra etapa o composto reagiu com o aldeído 3-metoxi-4-hidroxibenzaldeído, (vanilina) durante duas horas a 50ºC em meio básico. O produto da reação foi purificado em coluna de sílica gel e recristalizado em acetona. Suas constantes físicas foram determinadas e a estrutura química caracterizada por métodos espectrocópicos.
PALAVRAS CHAVES: tiazolidina-2,4-diona; 4-tioxo-tiazolidina-2-ona; compostos benzilidênicos
INTRODUÇÃO: Fármacos de origem sintética predominam atualmente no arsenal terapêutico com grande desempenho. A química medicinal tem contribuído decisivamente, para o desenvolvimento de moléculas com atividade biológica, através da utilização de novas metodologias sintéticas e relação estrutura-atividade (SHIGEO et al, 2004). Compostos tiazolidínicos são heterocíclicos com anel pentagonal, bem reativo, apresentando enxofre e nitrogênio como heteroátomos no núcleo. As tiazolidinonas destacam-se por apresentarem comprovada atividade biológica, como: anticonvulsivante, hipoglicemiante, antifúngica, antibacteriana, antiinflamatória, entre outras. Estas moléculas vêm sendo estudadas por nosso grupo há vários anos com resultados bastante promissores (GUARDA et al. 2003). Diversos trabalhos mostram o potencial biológico dessas moléculas (ALBUQUERQUE et al. 1995; GOES et al.,1991; LOHRAY et al., 1988). A atividade antimicrobiana em alguns derivados foi avaliada com resultados positivos para diversos microrganismos destacando-se fungos e bactérias Gram-positivas (ALBUQUERQUE et al. 1999;). Visando compostos com atividade biológica foi sintetizado um novo derivado e comprovado sua estrutura química.
MATERIAL E MÉTODOS: O composto desejado foi obtido em duas etapas. A primeira foi a preparação do reagente inicial feita reagindo a tiazolidina-2,4-diona 3,0g (0,0256 mols) e um terço de reativo de Lawesson 3,4530g (0,0085 mols) em meio inerte à temperatura de 70ºC, usando 40 mL de dioxano seco, durante seis horas. O produto obtido foi filtrado e recristalizado em clorofórmio, produzindo a 4-tioxo-tiazolidina-2-ona que foi usada para sintetizar o composto em questão. Partindo de 0,2500 g (0,00187 mols) de 4-tioxo-tiazolidina-2-ona dissolvida em metanol a quente foi acrescentado 4 mL de ácido acético. A seguir foi adicionado acetato de sódio fundido e deixado sob agitação magnética durante 15 minutos. Após esse período foi acrescentado 0,2857 g (0,00187 mols) de 3-metoxi-4-hidroxibenzaldeído e aquecido em banho de óleo a 50ºC durante 2 horas. A reação foi acompanhada por cromatografia de camada fina. Após o término a reação cristalizou e foi filtrada a vácuo e lavado com água destilada.O composto obtido foi submetido à cromatografia de coluna com sílica gel usando clorofórmio como eluente. O composto foi recristalizado em acetona, filtrado e determinado suas constantes físicas.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: O composto sintetizado teve rendimento 57 %, cor telha e cristais em escamas, apresentou as seguintes constantes físicas: Rf: 0,48 no sistema 9,7 clorofórmio/0,3 metanol. Ponto de Fusão 204-205°C. A Ressonância Magnética Nuclear apresentou sinais para todos os hidrogênios da molécula, RMN1H (DMSO) (d ppm): 3,84 (s 3H); 8,06 (s 1H); 10,20 (s 1H); 13,68 (s 1H); 13,68 (s 1H); H2’ 7,25 (s 1H); H5’ 6,96 (d,J=8,29 Hz); H6’ 7,19 (d, J=8,29 Hz). Os picos singletes em 3,84 ppm correspondem aos hidrogênios do grupo metoxil; 8,06 ppm ao CH do benzilideno; 10,20 ppm corresponde a hidroxila; 13,68 ppm ao hidrogênio do NH; 7,25 ppm para o próton 2’ do anel aromático; 6,96 e 7,19 ppm aparecem como dubletes para os hidrogênios 5’ e 6’ do anel aromático com J=8,29 Hz para ambos. No Infravermelho (n cm-¹, KBr 1%) foram observadas absorções em 1688 (C=O); 1570 (C=S); 3443 (OH) e 3169 (NH). O espectro de massas confirmou o peso molecular e principais fragmentações. O rendimento foi proporcional a outros compostos benzilidênicos já sintetizados por nós, (SOUZA, C. A.). O composto sintetizado foi recentemente enviado para o setor de Farmacologia para ser submetido aos testes farmacológicos convenientes.
CONCLUSÕES: A partir dos resultados obtidos, constatamos que o método utilizado foi adequado para a reação cujo rendimento e tempo reacional foi satisfatório.A estrutura química do composto foi determinada por métodos físicos.
AGRADECIMENTOS:
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA:ALBUQUERQUE, J.F.C., ALBUQUERQUE, A., AZEVEDO, C.C., THOMASSON,
F., GALDINO, S.L., CHANTEGREL, J., CATANHO, M.T.J., PITTA, I.R., LUU-
DUC, C. Substituted thiazolidinediones and thio-imidazolidinones: Synthesis,
structural study and pharmacological activity. Pharmazie, v. 50, n. 6, p. 387-
389, 1995
ALBUQUERQUE, J.F.C. Thioxo-imidazolidinones et thiazolidinones substituées.
Synthèse, structure et étude pharmacologique.
Thèse de Doctorat de l’Université Joseph-Fourier, Grenoble I, 1996.
GUARDA,V.L.M.; PEREIRA M. A.; ALBUQUERQUE, J.F.C.; GALDINO, S.L.; CHANTEGREL, J.; PERRISSIN, M.; BENEY, C.; Thomasson, F.; Pitta, I. e Luu-Duc, C. Sulfur Letters, , 26, 17, 2003
ALBUQUERQUE, J.F.C., ROCHA FILHO, J.A., BRANDÃO, S.S.F., LIMA, M.C.A.,
XIMENES, E.A., GALDINO, S.L., PITTA, I.R., CHANTEGREL, J., PERRISSIN,
M., LUU-DUC, C. Synthesis and antimicrobial activity of substituted
imidazolidinediones and thioxoimidazolidinones. IL. Farmaco, v. 54, p. 77-82,
1999.
GÓES, A.J.S., LIMA, M.C.A., GALDINO, S.L., PITTA, I.R., LUU-DUC, C.
Synthèse et activité antifongique des chlorobenzyl benzylidène
thiazolidinediones et imidazolidinediones substituées. Ann Pharm. Fr. v. 49,
n. 2, p. 92-98, 1991
LOHRAY, B.B., BHUSHAN, V., RAO, P.B., MADHAVAN, G.R., MURALI, N.,
RAO, K.N., REDDY, K.A., RAJESH, B.M., REDDY, P.G., CHAKRABARTI, R.,
VIKRAMADITHYAN, R.K., RAJAGOPALAN, R., MAMIDI, R.N.V.S., JAJOO,
H.K., SUBRAMANIAM. Novel euglycemic and hypolipidemic agents. 1.
J. Med. Chem., v. 41, p. 1619-1630, 1998.
SHIGEO UEDA; HIDEO TERAUCHI; AKIHIRO YANO; MASASHI MATSUMOTO; TAEKO KUBO; YOKO KYOYA; KENJI SUZUKI; MOTOHARU IDO AND MOTOJI KAWASAKI. 4,5-Dialkylsubstituted 2-imino-1,3-thiazolidine derivatives as potent inducible nitric oxide synthase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, Available online 16 June 2004
SOUZA, C.A. Síntese e Atividade Biológica de Heterocíclico Tiazolidínicos, Pós-Graduação em Biotecnologia de Compostos Bioativos – Departamento de Antibióticos da UFPE, 2002.